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本文就現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外腦梗死溶栓治療的新希望做一扼要綜述。

1.溶栓治療的時(shí)間窗[3]缺血腦構(gòu)造的病理毀傷呈漸進(jìn)性生長(zhǎng),因此溶栓機(jī)遇偶然間限度，即時(shí)間窗。Astrup即是1981年提有缺血半暗帶理論為時(shí)間窗的存在提供了理論基矗該理論以為缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)化歷程，如果能實(shí)時(shí)規(guī)復(fù)血供，缺血半暗區(qū)的大部分腦細(xì)胞可以制止缺血性壞死。但時(shí)間窗照舊現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，至今不能統(tǒng)一。近來(lái)應(yīng)用核磁掃描成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等研究以為3-6小時(shí)內(nèi)溶栓治療黑白常有用的[1]。

靜脈溶栓時(shí)間窗為6小時(shí)；PROACTⅡ（ProlyseinAcuteCerebralThromboembolismⅡ）試驗(yàn)計(jì)劃動(dòng)脈內(nèi)溶栓時(shí)間窗為6小時(shí)。比力上述試驗(yàn)效果發(fā)明:時(shí)間窗為6小時(shí)的溶栓出血率略高于3小時(shí)，但無(wú)顯著性差異。差異個(gè)體對(duì)缺血的耐受本事差異，故時(shí)間窗有個(gè)體差異[4]。現(xiàn)在以為，頸動(dòng)脈腦梗死動(dòng)脈溶栓治療的時(shí)間窗為3-6小時(shí)；基底節(jié)動(dòng)脈、大腦后循環(huán)的梗死和側(cè)枝循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以適當(dāng)延伸時(shí)間窗[5，6]。Hill指出：“時(shí)間即是大腦，時(shí)間即是生命。”

2.溶栓治療的重要要領(lǐng)

2.1靜脈溶栓[7]靜脈推注或靜脈滴注照舊現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最普遍的溶栓要領(lǐng)。靜脈溶栓要求的技能配置簡(jiǎn)略、方便快捷、操作技能容易掌握、創(chuàng)傷相對(duì)較孝可在短時(shí)間內(nèi)完成、用度較低、患者易于繼承。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對(duì)纖溶體系影響大，出血較多，尤其對(duì)大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比力適當(dāng)彌散性微血栓的溶栓。2.2動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療2.2.1超選擇性動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療：動(dòng)脈溶栓的一樣平常要領(lǐng)是采用Seldinger技能穿刺股動(dòng)脈或頸動(dòng)脈，借助DSA圖像示蹤，將微導(dǎo)管導(dǎo)航進(jìn)入腦血管，可舉行超選擇性動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療[1][5]。大腦中動(dòng)脈是高度特異性的、易形成血栓栓塞的部位，在腦梗發(fā)作6小時(shí)內(nèi)施舉措脈內(nèi)溶栓，能夠在腦構(gòu)造不行逆性毀傷之前對(duì)缺血性腦構(gòu)造舉行缺血再貫注，從而改進(jìn)腦梗的預(yù)后[1][8]。超選擇性動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療用藥劑量孝局部藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時(shí)間短、對(duì)纖溶體系影響孝時(shí)間窗長(zhǎng)，較為適當(dāng)大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術(shù)后暫不適宜靜脈溶栓的患者[6][7]。但動(dòng)脈溶栓需要DSA等昂貴的檢查配置、操作龐大、耗時(shí)長(zhǎng)、需訓(xùn)練有素的加入和神經(jīng)?？漆t(yī)師的配合，這使得動(dòng)脈溶栓難以在更多醫(yī)院開(kāi)展，以致許多切合條件的病人也不能實(shí)時(shí)被施舉措脈溶栓治療[6][7]。近來(lái)幾年的研究證明腦梗死動(dòng)脈內(nèi)溶栓較靜脈內(nèi)溶栓的血管再通率高，為55-78%。憑據(jù)RejaneC[6]等對(duì)1988年至2002年的27個(gè)動(dòng)脈溶栓試驗(yàn)的總結(jié)（其中包括852例動(dòng)脈溶栓患者和100例比力患者），再通率較高為72.2%，殞命率較低（27.2%:40%），癥狀性顱內(nèi)出血率略高（9.5%:9.3%）。結(jié)論以為：腦梗死動(dòng)脈溶栓的臨床療效顯著。動(dòng)脈溶栓組較比力組有較好的預(yù)后，再通率較高(72.2%)；殞命率較低（27.2%:40%）。2.2.2動(dòng)脈溶栓輔以機(jī)器性的血栓破碎術(shù)[9][10]：外洋最新研究的動(dòng)脈溶栓資助血管內(nèi)機(jī)器性裝置，在注入溶栓劑的同時(shí)實(shí)驗(yàn)機(jī)器性血栓破碎術(shù)，并把溶解的血栓抽吸出來(lái)。搪塞病情緊張即NIHSS（NationalInstitutesofHealthStrokeScale）評(píng)分≥16，時(shí)間窗凌駕3小時(shí)，近期有過(guò)大手術(shù)史，不適當(dāng)靜脈溶栓，腦CT表現(xiàn)大腦中動(dòng)脈的窒息面積小于1/3的病例，可以思量用動(dòng)脈溶栓，如血管欠亨可以再輔以機(jī)器性血栓破碎的要領(lǐng)。用Reteplase，以1U/5min的速率動(dòng)脈內(nèi)注入，最大劑量4U。當(dāng)輸入2U后，如果仍然有部分阻塞或完全阻塞的，開(kāi)始施行機(jī)器性血栓破碎術(shù)，并憑據(jù)溶栓的效果思量是否增長(zhǎng)劑量。這種要領(lǐng)可以增長(zhǎng)腦梗的再通率和臨床治療效果。重要利益是溶栓藥的劑量小，腦出血的傷害性低落。Barnwell等動(dòng)脈輸入U(xiǎn)K輔以機(jī)器性的血栓破碎術(shù)的研究效果以為，69%的病人48小時(shí)NIHSS評(píng)分低落4分以上，Ringer等動(dòng)脈溶栓術(shù)后輔以血管擴(kuò)張術(shù)研究效果30天的NIHSS評(píng)分均勻低落7.0±14.2。Yonyama等在動(dòng)脈溶栓后輔以血管擴(kuò)張術(shù)可以前進(jìn)再通率，沒(méi)有腦出血孕育發(fā)生，還可以激活人體內(nèi)在的溶栓體系，尤其是受累血管的長(zhǎng)途部位。2.2.3動(dòng)、靜脈團(tuán)結(jié)溶栓[4][11]：由于靜脈溶栓對(duì)頸動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈等大血管梗死的再通率較低，現(xiàn)在主張選擇動(dòng)脈內(nèi)溶栓，但動(dòng)脈內(nèi)溶栓的操作龐大，耗時(shí)較長(zhǎng)，以致會(huì)在操作中錯(cuò)過(guò)最佳溶栓時(shí)間窗。近來(lái)EMSBridging（EmergencyManagementofStrokeBridging）試驗(yàn)計(jì)劃溶栓方案為動(dòng)、靜團(tuán)結(jié)溶栓治療與單獨(dú)動(dòng)脈溶栓比力。即病人頸動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈腦梗死后，先用rtPA（0.6mg/kg）靜脈滴注，若病人癥狀無(wú)顯著改進(jìn)，行MRI掃描確定有梗死異常轉(zhuǎn)變之后，再行血管造影找到血栓阻塞的部位，隨后應(yīng)用rtPA（0.3mg/kg）或Pro-UK（750,000U）進(jìn)舉措脈溶栓。該試驗(yàn)入選病人17例，血管造影TIMI3級(jí)開(kāi)通為6/11，比力組為1/10；顱內(nèi)出血率為4.4%，低于NINDS臨床試驗(yàn)報(bào)道的出血率。Robert等1998年9月到1999年在EMSBridging試驗(yàn)之后計(jì)劃消息脈團(tuán)結(jié)溶栓試驗(yàn)方案為消息脈的rtPA給藥的總劑量為0.9mg/kg，首先靜脈溶栓以0.6mg/kg盤算，先靜脈推注總量的15%，剩余的劑量（85%）在30分鐘內(nèi)靜滴；隨后的局部動(dòng)脈溶栓用rtPA0.3mg/kg或24mg（微導(dǎo)管動(dòng)脈先給藥2-5mg，然后以10mg/h的速率推藥，2小時(shí)內(nèi)完成）。入選20個(gè)病情較重NIHSS評(píng)分為13-31頸動(dòng)脈梗死的病人。效果有65%的病人MRS（ModifiedRankinScale）評(píng)分為0-2（注：<2分為有輕細(xì)或無(wú)神經(jīng)功效停滯），1例因孕育發(fā)生顱內(nèi)出血而殞命。效果評(píng)釋，短時(shí)間內(nèi)用消息脈溶栓（IV/IA）治療急性頸內(nèi)動(dòng)脈梗死可以前進(jìn)血管再通率，但還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)探索和證實(shí)。2.3溶栓團(tuán)結(jié)血管內(nèi)超聲波治療[10]近來(lái)外洋文獻(xiàn)報(bào)道引用血管內(nèi)超聲波配合動(dòng)脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，開(kāi)真?zhèn)€效果表現(xiàn)這種團(tuán)結(jié)治療可以加快血栓溶解和實(shí)現(xiàn)腦缺血再貫注。成為一項(xiàng)新的研究偏向，值得進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。3.溶栓藥物現(xiàn)有的溶栓藥物都是議決激活人體內(nèi)在纖溶體系而起作用，隨著溶栓藥物研究的不停希望，已經(jīng)或正在開(kāi)發(fā)的第二代以致第三代具有纖維卵白特異性更強(qiáng)的溶栓藥物，為急性腦梗死的溶栓治療帶來(lái)了新盼望，以下扼要先容現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外用于腦梗死溶栓治療的藥物3.1尿激酶（UK）尿激酶（UK）是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)溶栓最常用的溶栓藥物，它是一種卵白水解酶，呈雙鏈型。既可裂解血栓外貌的纖維卵白，又可裂解游離于血液中的纖維卵白，破壞凝血體系，在臨床上出血并發(fā)癥較多。我國(guó)“九五”攻關(guān)課題“急性腦梗死（6h以內(nèi)）的靜脈溶栓治療”的第二階段為多中心、隨機(jī)、雙盲、慰藉劑比力的臨床研究[12]，評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)尿激酶（UK）治療超早期急性腦梗死的療效。天下51個(gè)中心，入選511例病人，465例切合條件進(jìn)入療效闡發(fā)，分A、B、C三組。其中A組為治療組，用UK150萬(wàn)U溶于100-200ml生理鹽水靜脈滴注；B組，為治療組，用UK100萬(wàn)U，用法同前；C組，為慰藉劑生理鹽水100-200ml滴注。試驗(yàn)效果，（1）采用歐洲卒中量表（ESS），A、B兩組溶栓后的ESS分值迅速增長(zhǎng)，至90d時(shí)差異最顯著，與比力組成顯著差異（P=0.02）；（2）腦出血孕育發(fā)生率，A組21/155(13.55%)，B組14/162(8.65%)，C組10/148(6.76%)；（3）殞命率：A組16例(9.14%);B組19例(10.73%)；C組10例(6.10%)；（4）致殘率：將ESS得分＜50分定為殘疾，則3個(gè)月后（90d）的致殘率分別為，A組7例(5.34%)，B組9例(6.57%)，C組18例(14.06%)，三組間差異顯著（P=0.034）。因此，“采用人尿提取的尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有用的，用量以150萬(wàn)U優(yōu)于100萬(wàn)U，如果嚴(yán)酷掌握順應(yīng)征，該療法相對(duì)較為清靜”[12]。3.2鏈激酶(SK)SK是從C組β溶血性鏈球菌作育歷程中孕育發(fā)生，它不直接激活纖溶酶原，而是議決形成1:1的SK纖維卵白溶解原復(fù)合物再使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，SK因其具有抗原性。外洋多個(gè)研究中心曾用SK舉行腦梗死急性期治療，其中意大利、歐洲和澳大利亞等試驗(yàn)組[13]，分別選取622例、310例和340例患者，均在發(fā)病4-6h內(nèi)，靜脈賜與SK1.5MIU，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林；效果表現(xiàn)，治療組較比力組癥狀無(wú)顯著改進(jìn)，而腦出血的孕育發(fā)生率和病死率卻顯著高于比力組。因此SK不宜用于腦梗死的溶栓治療。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和神經(jīng)學(xué)會(huì)照料委員會(huì)對(duì)急性缺血性腦梗死的治療提倡中不推薦SK溶栓，國(guó)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)亦云云。3.3重組構(gòu)造型纖溶酶原激活劑（rtPA）tPA由血管內(nèi)皮細(xì)胞孕育發(fā)生的，它可以激活纖溶酶原進(jìn)而促進(jìn)纖維卵白的降解，是特異性的纖維卵白溶解劑。rtPA有Alteplase和Retavase兩種，Alteplase是用重組技能從哺乳動(dòng)物細(xì)胞中提取出來(lái)的，而Retavase是用重組技能從大腸桿菌中提取出來(lái)的。二者相比，后者與纖維卵白有較弱的親和力[7]。NINDS于1995年完成用t-PA靜脈內(nèi)溶栓與慰藉劑比力試驗(yàn)，治療發(fā)病在3小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死，隨機(jī)入組624例病人。臨床方案:tPA0.9mg/kg（最大90mg）10%劑量推注，余量60分鐘內(nèi)靜脈點(diǎn)滴。試驗(yàn)效果以為，只管tPA溶栓治療在36小時(shí)內(nèi)的顱內(nèi)出血為高達(dá)6.4%，但搪塞3-12個(gè)月的神經(jīng)體系功效規(guī)復(fù)非常顯著。NINDS以為rtPA對(duì)大多數(shù)腦梗死病人有作用，包括NIHSS評(píng)分大于20的病人，但只管評(píng)分高的病人當(dāng)時(shí)的溶栓效果可能較好，然而遠(yuǎn)期療效較差。NIHSS評(píng)分大于20的腦梗死病人3個(gè)月內(nèi)殞命率為48%，另外21%有較緊張的神經(jīng)功效停滯（MRS評(píng)分為4或5）。同時(shí)NINDS試驗(yàn)研究以為越早期溶栓，療效越好，腦梗發(fā)作后3小時(shí)靜脈內(nèi)輸入rtPA有較好的預(yù)后，但凌駕3小時(shí)靜脈內(nèi)輸入沒(méi)有顯著的上風(fēng)，而且對(duì)那些大血管阻塞的靜脈內(nèi)溶栓也沒(méi)有多大資助[14]。正是憑據(jù)該項(xiàng)試驗(yàn)效果，美國(guó)FDA于1996年正式答應(yīng)tPA用于癥狀發(fā)作后3小時(shí)內(nèi)腦梗死的靜脈溶栓治療藥物，劑量為0.9mg/kg最大劑量為90mg。[15]3.4重組單鏈型尿激酶原（rpro-UK）重組尿激酶原（rpro-UK）[16]是由411個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，能特異地與血栓部位的纖維卵白團(tuán)結(jié)，并被血栓部位存在的微量纖溶酶限定性水解成雙鏈尿激酶而出現(xiàn)活性，后者再將血栓吸附的纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶。議決一連串的酶促應(yīng)聲，rpro-UK的活性大大增長(zhǎng)，引起血栓局部的纖溶征象，而對(duì)滿身纖溶體系活性影響較小，其特別的血栓埋頭性可淘汰滿身出血和腦出血，尿激酶原有抗血小板聚集功效可警備溶栓后再梗的形成。PROACTII計(jì)劃隨機(jī)、比力、多中心臨床試驗(yàn)，在美國(guó)和加拿大45個(gè)中心舉行[17]。試驗(yàn)選擇發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)大腦中動(dòng)脈梗死的病人，隨機(jī)進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)用rproUK6mg溶栓，并團(tuán)結(jié)靜脈用肝素治療組，和單獨(dú)靜脈用肝素比力組。血管造影選擇了180個(gè)病人，121人繼承rpro-UK9mg動(dòng)脈內(nèi)溶栓加靜脈肝素治療，59個(gè)病人進(jìn)入比力組。實(shí)驗(yàn)效果評(píng)判治療組和比力組90天后的MRS評(píng)分0-2分（說(shuō)明有輕細(xì)或無(wú)神經(jīng)功效停滯）為40%:25%；血管造影再通率（2小時(shí)TIMI2-3級(jí)）為66%:18%；殞命率為25%:27%；24小時(shí)顱內(nèi)出血率為10%:1.8%。PROACTII試驗(yàn)組得出結(jié)論以為，只管用rpro-UK動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的大腦中動(dòng)脈阻塞病人時(shí)，增長(zhǎng)了早期癥狀性顱內(nèi)出血的幾率，但顯著前進(jìn)了溶栓后90天的臨床療效。4.結(jié)語(yǔ)溶栓治療雖然生長(zhǎng)多年，但現(xiàn)在只有不到3-5%的腦梗死病人能夠得到溶栓治療，大多數(shù)病人因延誤凌駕時(shí)期窗而錯(cuò)過(guò)最佳治療機(jī)遇。為了讓更多的腦梗死患者能夠在最短的時(shí)間內(nèi)實(shí)驗(yàn)溶栓治療，除了研制更高效特異的溶栓藥物和先進(jìn)的溶栓要領(lǐng)外，另外還需要解決的是：作育大量訓(xùn)練有素的神經(jīng)科醫(yī)生；對(duì)寬大民眾舉行腦卒中知識(shí)的教誨普遍；尤其是創(chuàng)建與快速搶救轉(zhuǎn)運(yùn)中心相助，搜集神經(jīng)、放射、加入、照顧護(hù)士、全愈等為一體的腦卒中單元模式[1]。只有這樣才氣更普遍的開(kāi)展腦梗死溶栓治療，救濟(jì)更多的患者。參考文獻(xiàn)1.TreibJ,GrauerMT,WoessnerR,etal.Treatmentofstrokeonanintensivestrokeunit:anovelconcept.IntensiveCareMed,2000,26:1598-1611.2.LewandowskiCA,FrankelM,TomasTA,binedIntravenousandIntra-Arterialr-TPAVersusIntra-ArterialTherapyofAcuteIschemicStrokeEmergencyManagementofStroke(EMS)BridgingTrial.Stroke,1999,30:2598-2605.3.賀茂林,陳清棠.急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗及病理生理.中國(guó)危重病搶救醫(yī)學(xué).2000,12:315-317.4.MoonisM.ThrombolyticTherapyforAcuteIschemicStroke:IssuesandAnswers.NeurolIndia,2002,50:S50-S56.5.BoothRP.EndovascularInterventionInAcuteStrokeAndOcclusivevascularDisease.JacksonvilleMedicine,1998:495-496.6.LisboaRC,JovanovicBD,AlbertsMJ.AnalysisoftheSafetyandEfficacyofIntra-ArterialThrombolyticTherapyinIschemicStroke.Stroke,2002,33:2866-2871.7.BurnetteWC,NesbitGM.Intra-arterialthrombolysisforacuteischemicstroke.Eur.Radiol,2001,11:626-634.8.BendszusM,UrbachH,SolymosiL.Outcomeafterlocalintra-arterialfibrinnolysiscomparedwiththenaturalcourseofpatientswithadensemiddlecerebralarteryonearlyCT.Neuroradiology,1998,40:54-58.9.QureshiAI,SiddiquiAM,SuriMFK.AggressiveMechanicalClotDisruptionandLowdoseIntra-arterialThird-generationThromboltticAgentforischemicStroke:ApospectiveStudy.Neurosurgery,2002,51:1319-1329.10.FisherM,BrottTG.EmergingTherapiesforAcuteIschemicStrokeNewTherapiesonTrial.Stroke,2003,34:359-361.11.ErnestR,PancioliA,binedIntravenousandIntra-ArterialRecombinantTissuePlasminogenActivatorinAcuteIschemicStroke.Stroke,2000,31:2552-2557.12.陳清棠.國(guó)家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組.中華神經(jīng)科雜志.2002,35:210-213.13.TheMulticenterAcuteStrokeTrial-Italy(MAST-1)Group.randomizedcontrolledtrialofstreptokinase,asprine,andcombinationofbothintreatmentofacuteischemicstroke.Lancet,1995,346(8898):1509.14.AlbersGW,BatesVE,ClarkWM.IntravenousTissue-TypePlasminogenActivatorforTreatmentofAcuteStroke,TheStandardtreatmentwithAlteplasetoReverseStroke(STARS)Study.JAMA,2000,283:1145-1150.15.CicconeA,BonitoV,DefantiCAetal.Thrombolysisforacuteischemicstroke:theproblemofconsent.NeurolSci,2001,22:339-344.16.焦建偉,茹炳根.溶栓劑研究的新希望.生物工程希望.2002,22:30-32.17.delZoppoGJ,HigashidaRT,FurlanAJ.PROACT:APhaseⅡRandomizedTrialofRecombinantPro-UrokinasebyDirectArterialDeliveryinAcuteMiddleCerebralArteryStroke.Stroke,1998,29:4-11.中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志