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[要害詞]冠狀動脈疾病動脈粥樣硬化炎癥急性冠脈綜合征

黃震華(上海第二醫(yī)科大學隸屬第九人民醫(yī)院心血管病研究室,上海200011)[擇要]預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊破碎是預(yù)防急性冠脈綜合征的最重要手段。動脈粥樣硬化斑塊破碎有其內(nèi)在的和外在的因素。3羥基3甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶克制藥、過氧化物酶體增殖激活受體α激動藥、血管緊急肽轉(zhuǎn)換酶(ACE)克制藥、抗熏染藥物等是現(xiàn)在預(yù)防急性冠脈綜合征的重要治療要領(lǐng)。1991年BADIMAN提出急性冠脈綜合征看法。憑據(jù)這一看法,當心定型心絞痛作為一類,把不穩(wěn)固型心絞痛、非Q波型心肌梗死、Q波型心肌梗死歸為另一類,稱之為急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征看法的提出具有極其重要的意義,是連年來心血管領(lǐng)域內(nèi)重猛希望之一。急性冠脈綜合征看法的提出和急性冠脈綜合征診斷治療上的前進在理論和實踐上都具有重要意義。本文對急性冠脈綜合征的預(yù)防上的新希望作一綜述。急性冠脈綜合征的病因當動脈粥樣硬化斑塊破碎后,使血管內(nèi)皮下膠原構(gòu)造袒露,隨之孕育發(fā)生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠狀動脈壅閉。由于壅閉水溫和機體代償?shù)牟町?孕育發(fā)生了差異的效果。冠狀動脈被不完全壅閉時,引起不穩(wěn)固型心絞痛。冠狀動脈被完全壅閉或險些完全壅閉,但伴有體內(nèi)早期自動溶栓或伴有充實的側(cè)支循環(huán)等時,引起非Q波型心肌梗死;而不伴有體內(nèi)早期自動溶栓或不伴有充實的側(cè)支循環(huán)等時,則引起Q波型心肌梗死。由此可見,冠狀動脈內(nèi)存在動脈粥樣硬化斑塊是引起急性冠脈綜合征的基礎(chǔ)緣故原由,而斑塊破碎是引起急性冠脈綜合征的直接緣故原由。預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊破碎是預(yù)防急性冠脈綜合征的最重要手段。成熟的動脈粥樣硬化斑塊重要由2部分組成:(1)較牢固的重要由膠原組成的纖維帽,約占動脈粥樣硬化斑塊的70%,可穩(wěn)固斑塊,使之不易破碎。(2)富含脂質(zhì)的濃重狀的粥樣物質(zhì),無膠原構(gòu)造、無血管、很少細胞因素。它重要是由巨噬細胞吞噬大量脂質(zhì)[重要因素為低密度脂卵白(lowdensitylipoprotein,LDL)]后,其溶酶體破碎,使細胞自身溶解所引起。動脈粥樣硬化斑塊是否破碎取決于內(nèi)在因素和促發(fā)因素2個因素。1內(nèi)在因素1.1動脈粥樣硬化斑塊巨細及其組成因素粥樣物質(zhì)在斑塊中所占比例越大,斑塊越易破碎。動脈粥樣硬化斑塊破碎還與其中所含脂質(zhì)因素有關(guān)。當粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇酯情勢存在時(在體溫下呈液狀),斑塊容易破碎。而當粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇結(jié)晶情勢存在時(在體溫下呈膠凍狀),斑塊不易破碎。1.2纖維帽纖維帽的厚度、強度及其膠原構(gòu)造含量幾多搪塞警備動脈粥樣硬化斑塊破碎至關(guān)重要。纖維帽越厚,強度越大,所含膠原構(gòu)造越多,斑塊越不易破碎[1]。正常纖維帽中含有一種膠原合成細胞,可不停增補新的膠原構(gòu)造。當該細胞缺乏時,動脈粥樣硬化斑塊易于破碎。膠原構(gòu)造量的幾多還與斑塊處平滑肌細胞的量有關(guān)[2]。炎癥歷程可使平滑肌細胞凋亡,使膠原合成淘汰。當纖維帽大量鈣化時,纖維帽的僵硬度增長,也使動脈粥樣硬化斑塊易于破碎。1.3炎癥和細胞浸潤炎癥和細胞浸潤是促使動脈粥樣硬化斑塊破碎的最重要因素。現(xiàn)在已知,纖維帽并非是靜止的和一成穩(wěn)固的,而是不停地履歷偏重談判代謝活動[3]。炎癥介質(zhì)可調(diào)治膠原的合成和降解歷程,使其平衡孕育發(fā)生厘革。γ滋擾素可克制平滑肌細胞合成間質(zhì)膠原。炎癥時細胞液可使降解血管細胞外基質(zhì)的酶表達增長?；|(zhì)金屬卵白酶如間質(zhì)膠原酶和膠酶可使膠原降解,使纖維帽變?nèi)?。細胞浸潤時巨噬細胞可議決排泄卵白溶解酶使細胞外基質(zhì)降解,纖維帽變?nèi)鮗4]。近來研究評釋由炎癥介質(zhì)調(diào)治的細胞自溶酶可使彈性卵白變?nèi)?也使纖維帽變?nèi)鮗5]。在炎癥介質(zhì)和氧化的脂卵白的作用下,內(nèi)皮細胞可合成1型膜金屬卵白酶[6]。該酶可激活4型膠原酶,使膠原破壞。4型膠原是內(nèi)膜下重要基質(zhì)。4型膠原破壞可使內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮下構(gòu)造的毗連破壞,使內(nèi)膜孕育發(fā)生毀傷。在正常情況下,內(nèi)皮細胞可合成和排泄一氧化氮(nitricoxide,NO)。NO可使核因子kappaB(NFκB)(一種有關(guān)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子)的克制物孕育發(fā)生增長[7]。而在炎癥歷程中孕育發(fā)生的超氧陰離子可使NO破壞。2促發(fā)因素2.1纖維帽上所遭受的張力有下列因素時纖維帽所遭受的張力增大:(1)冠狀動脈內(nèi)壓力增高;(2)動脈粥樣硬化斑塊半徑增大;(3)纖維帽變薄;(4)粥樣物質(zhì)呈液狀;(5)纖維帽上差異僵硬度部分的交界處;(6)管腔非緊張壅閉處。2.2動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所遭受的壓縮力當自動脈舒張壓較高,冠脈內(nèi)血流速率較慢時,斑塊呈偏幸性時,動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所遭受的側(cè)壓力較大。當斑塊顯著突出于管腔時,斑塊與正常管腔的交界地方遭受的壓縮力增長。2.3動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽的彎曲動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲常可使易損的斑塊破碎。心肌的緊縮舒張,心臟由于呼吸活動及自己緊縮所引起的擺動,冠脈內(nèi)周期性的流量、壓力厘革,均是引起動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲的緣故原由。斑塊和纖維帽外貌積越大,彎曲的水平越大。偏幸性斑塊彎曲水平較大。恒久、一連的斑塊彎曲可使纖維帽衰竭,終極孕育發(fā)生自動破碎。而一次劇烈的彎曲即可使纖維帽破碎。急性冠脈綜合征預(yù)防希望13羥基3甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶克制藥1.1降脂作用HMGCoA還原酶克制藥是一種重要的降脂藥物。議決降脂作用,可低落動脈粥樣硬化斑塊中粥樣物質(zhì)的比例,并使粥樣物質(zhì)中膽固醇酯因素淘汰,膽固醇結(jié)晶比例增長,使斑塊不易破碎。HMGCoA還原酶克制藥尚可淘汰泡沫細胞的形成。1.2抗炎癥作用大量研究評釋除降脂作用外,HMGCoA還原酶克制藥尚議決其他作用機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在動脈粥樣硬化的動物模子中,HMGCoA還原酶克制藥可淘汰炎癥細胞和炎癥介質(zhì)的數(shù)目[8]。在膽固醇和復(fù)發(fā)事故(cholesterolandrecurrentevents,CARE)研究中,普伐他汀不光可使心血辦事故孕育發(fā)生率淘汰,還可使C應(yīng)聲卵白(Creactiveprotein,CRP)濃度淘汰[9]。而CRP是一個重要的炎癥指標。隨著巨噬細胞數(shù)目的淘汰,基質(zhì)金屬卵白酶數(shù)目淘汰,構(gòu)造因子濃度也淘汰[10]。研究評釋HMGCoA還原酶克制藥可使白細胞粘附因子、血管細胞粘附因子1(vascularcelladhesionmolecule1,VCAM1)(均為炎癥介質(zhì))表達淘汰;可克制構(gòu)造因子的表達;可滋擾G卵白介導的細胞周期調(diào)治,從而克制血管平滑肌細胞增殖;議決克制血管平滑肌細胞增殖,可減慢動脈粥樣硬化斑塊的希望。HMGCoA還原酶克制藥還可使動脈粥樣硬化斑塊中復(fù)生的微血管淘汰。斑塊中復(fù)生的微血管可作為白細胞進入斑塊的通道。另外,復(fù)生的微血管易破碎、出血,可使動脈粥樣硬化斑塊擴大。因此HMGCoA還原酶克制藥議決警備斑塊內(nèi)出血,可警備斑塊突然增大[11]。HMGCoA還原酶克制藥還可增長NO的合成和排泄。動物研究評釋,鼠應(yīng)用HMGCoA還原酶克制藥后可使腦血量增長,腦梗死領(lǐng)域淘汰[12]。HMGCoA還原酶克制藥尚可使凝血VIIa和X因子團結(jié)本事低落,還可增長纖溶酶原激活物的表達,克制纖溶酶原激活物克制物(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)的表達[13]。2過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisomalproliferationactivatingreceptorα,PPARα)激動劑PPARα是轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的一部分。它可使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)固的基因表達增長。PPARα被激活后,可使腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)作用下VCAM1表達淘汰,使炎癥歷程受到克制。PPARα被激活后還可使構(gòu)造因子表達淘汰[14]。退伍武士事件HDL滋擾試驗(veteransaffairsHDLinterventiontrial,VAHIT)視察到吉非貝齊(gemfibrozil)在沒有顯著低落LDL的情況下,可顯著低落心血辦事故的孕育發(fā)生率[15]。進一步研究評釋吉非貝齊可激活PPARα。里昂心臟研究(Lyonheartstudy)視察到地中海飲食(含較大比例不飽和脂肪酸)在不轉(zhuǎn)變LDL水平的情況下可低落冠心事故孕育發(fā)生率。而地中海飲食也可激活PPARα[13]。研究還視察到與PPARα很靠近的PPARγ孕育發(fā)生突變時,可引起胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等疾病[16]。PPARγ激動劑可克制巨噬細胞和平滑肌細胞的致炎癥作用[17]。3血管緊急肽轉(zhuǎn)換酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)克制藥3.1淘汰促發(fā)因素ACE克制藥議決低落血壓,可使自動脈壓力低落和冠狀動脈貫注壓低落,使纖維帽所受的張力變小,還可使纖維帽所受的側(cè)壓力低落;議決克制交感神經(jīng)愉快性,使動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所受的彎曲淘汰;議決抗增殖作用,可克制血管平滑肌增殖和遷移。在動脈粥樣硬化斑塊破碎后,ACE克制藥議決抗血小板和促進纖維卵白溶解作用可減輕斑塊破碎的效果。3.2抗炎癥作用大量研究評釋ACE克制藥淘汰心血辦事故孕育發(fā)生率的作用與其降壓作用不行比例。在心臟效果預(yù)防評估(heartoutcomespreventionevaluation,HOPE)中,ACE克制藥使血壓低落很小幅度,但卻使心血辦事故孕育發(fā)生率顯著降落[18]?，F(xiàn)在已知,血管緊急肽II(angiotensinII,ATII)積極加入了炎癥應(yīng)聲。ATII可促進白細胞介素6和巨噬細胞化學趨化卵白1的合成[19]。ACE克制藥可使實驗動物炎癥細胞因子淘汰,并克制NFκB激活[13]。腎素血管緊急肽體系(reninangiotensinsystem,RAS)激活可使氧自由基孕育發(fā)生增長,而ACE克制藥對此有克制作用[20]。ACE克制藥可使緩激肽含量增長,而緩激肽議決增長NO合成可滋擾NFκB的轉(zhuǎn)錄途徑[13]。4抗熏染治療近來大量研究評釋肺炎衣原體和巨細胞病毒與動脈粥樣硬化關(guān)連親昵[21]。熏染無疑可加重血管局部的炎癥應(yīng)聲,使動脈粥樣硬化斑塊易于破碎。SALDEEN等議決PCR、電鏡、免疫染色和構(gòu)造作育等要領(lǐng)視察到動脈粥樣硬化斑塊上存在肺炎衣原體[21]。肺炎衣原體熏染后,其脂多糖可與低密度脂卵白相團結(jié),從而破壞血管內(nèi)皮,并使泡沫細胞形成增長,終極導致動脈粥樣硬化。肺炎衣原體的產(chǎn)品,如熱休克卵白、內(nèi)毒素能促進局部炎癥應(yīng)聲,并激活巨噬細胞的致動脈粥樣硬化作用[13]。另外,有動脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮上90%存在巨細胞病毒的核酸,而無動脈粥樣硬化病變的血管內(nèi)皮上僅59%存在巨細胞病毒的核酸(P=0.001),評釋巨細胞病毒可能是引起動脈粥樣硬化的一個因素[21]。羅紅霉素對肺炎衣原體有用?，F(xiàn)在,一些評價抗熏染治療是否能低落心血辦事故孕育發(fā)生率的大型、隨機研究正在舉行中[13]。5其他5.1血小板糖卵白IIb/IIIa受體拮抗藥血小板糖卵白IIb/IIIa受體拮抗藥克制了血小板聚集的著末配合途徑。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中,血小板糖卵白IIb/IIIa受體拮抗藥可克制血小板聚集和血栓形成,使冠狀動脈連結(jié)通行。血小板糖卵白IIb/IIIa受體拮抗藥的利益是:(1)抗血小板作用強。(2)不良應(yīng)聲少,緊張出血不良應(yīng)聲更少。(3)有靜脈、口服2種制劑,使用較方便。(4)雖然問世時間不長,但有關(guān)的大型臨床試驗較多,臨床證據(jù)充實。5.2冠狀動脈內(nèi)加入治療冠狀動脈內(nèi)加入治療是急性冠脈綜合征的重要治療要領(lǐng)。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中冠狀動脈內(nèi)加入治療的作用是:(1)冠狀動脈內(nèi)布置支架可使該處動脈粥樣硬化斑塊不易破碎和脫落。(2)冠狀動脈內(nèi)加入治療使血管局促水平改進或消散,一旦孕育發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊破碎后血管完全壅閉的可能性淘汰。預(yù)防動脈粥樣硬化斑快破碎和急性冠脈綜合征的孕育發(fā)生具有非常重要的意義。隨著研究的深入,我們期待著更明確、更有用的預(yù)防急性冠脈綜合征的新要領(lǐng)的問世。