腫瘤藥物
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腫瘤藥物范文第1篇
【中圖分類號】R73 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484(2010)08-0-01
抗腫瘤藥物在腫瘤綜合治療中占據(jù)著主導(dǎo)地位。合理利用藥物資源,指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥,為患者選擇安全有效經(jīng)濟的治療藥物,是臨床藥劑師的職責(zé)?，F(xiàn)對該院2007年～2008年抗腫瘤藥物應(yīng)用情況進行統(tǒng)計分析,以期為臨床用藥提供依據(jù)。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本文資料來源于陽城縣腫瘤醫(yī)院2007年1月至2008年12月抗腫瘤藥物的藥品名稱、數(shù)量、劑型、規(guī)格、銷售金額的實際使用量。
1.2 方法
將抗腫瘤藥物按6大類,即代謝類、抗生素類、激素類、天然類、中藥制劑類、其他類進行數(shù)量及金額排序、計算構(gòu)成比。由于臨床多為聯(lián)合用藥,同一藥物不同用藥方案及療程不同,難以用限定日劑量和用藥頻度排序原理進行統(tǒng)計,采用金額排序法進行回顧性分析[1]。
2 結(jié)果
共銷售抗腫瘤藥物6大類36個品種,藥費金額360萬元,占總藥費的36.8%?？鼓[瘤藥物以注射劑為主,其金額占83.0%。與鐘錦堂[2]比較,用藥金額比例相差不大;但與郝志英[3]比較,用藥金額比例相差懸殊很大。
中藥制劑類藥物以苦參注射液為主,用藥金額達32.2%;其次是康艾注射液,用藥金額達12.0%;參芪扶正注射液的金額占9.3%?？股仡愃幬镆员砣岜刃菫橹?用藥金額達3.3%;其次是多柔比星和吡柔比星;絲裂霉素雖然用藥金額比例不大,但用藥數(shù)量卻不小,達1230支。代謝類藥物以5-FU為主,用藥金額為2.1%;還有吉西他濱和亞葉酸鈣。天然類藥物以紫杉醇為代表,用藥金額達6%;長春新堿和長春瑞濱用量都較少。烷化劑和激素類藥物近年來用量較小?？诜幬锒酁殚T診病人用藥;以貞芪扶正膠囊最多,用藥金額占2.3%;平消片和5-FU位居二、三。
口服劑應(yīng)用前五位藥品名稱見表1;注射劑應(yīng)用前十位藥品名稱見表2。
3 討論
住院疾病譜決定了用藥的范圍,該院住院病人以食管癌、胃賁門癌、宮頸癌為主。過去抗癌藥作為一種輔治療手段和晚期病人的姑息性治療,近年來的綜合治療增加了抗腫瘤藥物的用量。如近2年來上消化道腫瘤手術(shù)后的預(yù)防性治療多以化療為主,術(shù)后化療病人明顯增加。
中藥抗癌制劑既有抗腫瘤作用,又有扶正止痛等效果,在臨床治療中占據(jù)了重要地位。如復(fù)方苦參注射液不僅對腫瘤有直接殺傷作用,還可誘導(dǎo)某些腫瘤細胞向正常細胞分化和促進調(diào)節(jié),對B淋巴細胞和T淋巴細胞的免疫功能有增強作用,并有止痛、止血、升白等作用[4];因此,無論是在使用的數(shù)量上還是在金額上都占第一位?？蛋⑸湟菏切滦偷募扔忻庖哒{(diào)節(jié)作用又有抗腫瘤作用的新藥[5],在數(shù)量和金額上均占據(jù)第二。參芪扶正注射液則為第三。貞芪扶正膠囊作為院外姑息性治療口服藥用量最大,其次是平消片。含鉑類抗癌制劑因其抗腫瘤范圍廣,被認(rèn)為是治療腫瘤的主藥,大多數(shù)一線化療方案均有含鉑藥物。用藥主要是卡鉑、順鉑、奧沙利鉑。激素類藥物近年來已很少應(yīng)用。
在臨床用藥上,住院醫(yī)師既要考慮療效,還要看病人對藥費的承受能力,因此,像環(huán)磷酰胺和絲裂霉素這些價格低的藥物用量就大。一些晚期腫瘤失去根治機會的病人,則應(yīng)用貞芪扶正膠囊和平消片等作為安慰治療。
在基層腫瘤?？漆t(yī)院,臨床醫(yī)師以臨床療效肯定,又經(jīng)濟實惠的抗癌藥為主;對于一些新藥,或是臨床Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗藥物,療效還不能完全確定的根本不用;這也因條件限制,有些臨床試驗的指標(biāo)無法觀察所致。更有某些腫瘤病例太少,也使一些新藥的應(yīng)用受到限制。近年來一些分子靶向治療新藥的應(yīng)用擴大了抗腫瘤藥物的范圍,如西妥昔單抗是首個經(jīng)證實和化療聯(lián)合能延長所有組織學(xué)亞型非小細胞肺癌患者生存期的靶向藥物[6],因此臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)需要積極應(yīng)用新藥,擴大用藥范圍,提高臨床療效。
參考文獻
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腫瘤藥物范文第2篇
關(guān)鍵詞：天然藥物；腫瘤；篩選方法
【中圖分類號】R969.3 【文獻標(biāo)識碼】B 【文章編號】1672-3783(2012)08-0259-02
1 動物移植性腫瘤實驗法
1.1 概況:迄今為止，動物移植性腫瘤實驗法仍是最通用的方法?，F(xiàn)有移植性腫瘤接種成功率高達100%，可在同一時間內(nèi)獲得大量（幾十至數(shù)百只或更多）生長相對均勻的腫瘤，以供實驗所需。動物多選用小鼠，偶亦見大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批實驗只用一個性別;一般給藥7～14d，在第8～15天可解剖動物獲得結(jié)果。該方法可以判斷在動物耐受劑量下，藥物是否有明顯抑制腫瘤生長的作用，這是任何體外試驗不能代替的，其結(jié)果可作為判別抗癌藥物臨床療效的有意義的根據(jù)。
藥物抗腫瘤篩選時，最好采用3種瘤株，即肉瘤、腹水性腫瘤和白血病株，國內(nèi)常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一種藥物未必對各種類型的動物移植性腫瘤都有效，選擇單一瘤株來篩選可能漏篩藥物，特別是動物腫瘤的生物學(xué)特點與人的有較大差距時，假陰性的可能性更大。因為動物瘤株惡性程度高，生長迅速，對藥物的敏感性比人類自發(fā)的癌瘤高得多，因此認(rèn)為本法的命中率低。美國國立癌癥研究所（NCI）為了要尋找對人癌特定細胞有效的藥物，采用人癌（主要是肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）細胞株經(jīng)體外試驗法初步篩選有效的藥物，然后將人癌細胞接種到T細胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以確證藥物對人癌的作用。我國對新藥在以上第一輪篩選有效的基礎(chǔ)上，也推薦人癌細胞異種移植模型進行第二輪篩選。
1.2 瘤株選擇:目前臨床上常用的抗腫瘤藥大多首先經(jīng)動物移植性腫瘤篩選而發(fā)現(xiàn)的，從尋找新藥角度看來，按照我國目前條件和情況，篩選細胞毒類藥物可選用肉瘤S180實體性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或?qū)嶓w型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、腸癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3 療效評價
1.3.1 實體瘤:天然藥抑制率大于30%，化學(xué)藥大于40%，且經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著差異時，認(rèn)為有苗頭，需繼續(xù)重復(fù)，連續(xù)3次，療效穩(wěn)定，則評定此藥有一定療效。
1.3.2 腹水性腫瘤:實驗期間逐日記錄動物的死亡情況。模型對照組動物通常在2～3周內(nèi)全部死完，個別存活時間太長需剔除，但各組亦應(yīng)相應(yīng)剔除一只。如治療期間模型對照組動物于7d內(nèi)死亡超過20%，表示實驗失敗;反之，若對照組20%動物存活4周以上，實驗亦應(yīng)作廢。治療組觀察時間一般為30 d（生存超過此限者，仍按30 d計算）。其療效以生長延長率表示，計算公式如下：生長延長率（%)=（T/C-1）×100%，其中T指給藥組平均存活時間，C指模型對照組平均存活時間。
2 腫瘤細胞體外篩選法
細胞生物學(xué)、分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展為藥物篩選提供了新的方向。細胞水平的藥物篩選模型具有材料用量少、藥物作用機制比較明確和大規(guī)模篩選等優(yōu)點。目前，在細胞水平上對抗腫瘤天然藥物的篩選主要是采用選取幾種腫瘤細胞系，以培養(yǎng)細胞為實驗?zāi)Ｐ?，用結(jié)晶紫染色測定法、噻唑藍（MTT）法、麗絲胺羅丹明B（SRB）法等檢測天然藥物及其提取物或單體的體外抗腫瘤作用。
3 作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法
微管是由僅αβ微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物，是真核細胞骨架的重要組成部分。微管參與許多細胞功能，包括維持細胞形態(tài)、胞內(nèi)物質(zhì)的運輸、細胞器的定位、鞭毛和纖毛的運動、染色體運動和細胞分裂等。無論是促進微管蛋白聚合、穩(wěn)定已形成的微管類藥物，還是以抑制微管蛋白聚合類藥物都通過影響腫瘤細胞的有絲分裂過程，使其生長受到抑制。作用于微管的藥物如紫杉醇和長春新堿正是通過上述機制達到抗腫瘤目的，且與其他類型藥物相比具有更好的療效。因此，微管已成為腫瘤的臨床治療的有效靶點。
4 應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法
實體瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。在腫瘤的新生血管是實體瘤的一個重要因素，它為腫瘤的生長提供必需的營養(yǎng)和氧氣。在其生成過程中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受體（VEGFR）具有極其重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)有許多天然藥物及其有效成分可以通過多種途徑來抑制腫瘤新生血管的生成，如人參皂苷Rg3、紅素、熊果酸等。
5 端粒酶活性為作用靶點的篩選方法
端粒酶是維持端粒長度的逆轉(zhuǎn)錄酶，對細胞增殖、衰老及永生化和癌變起重要作用，在多數(shù)腫瘤中表達較高。實驗證明端粒酶與惡性腫瘤密切相關(guān)，因此端粒酶已成為當(dāng)前腫瘤治療的靶點之一。
6 以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點篩選天然抗腫瘤藥物
DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是真核細胞和原核細胞中的基本酶，廣泛分布于細胞核內(nèi)，通過DNA鏈的切割、轉(zhuǎn)移和再連接來改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在細胞代謝過程中起著極其重要的作用，如DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、DNA重組和有絲分裂等?？拱┧幬锵矘鋲A及其衍生物的作用靶點是真核生物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，吖啶類化合物、鬼臼毒素類化合物、異黃酮類化合物、阿霉素等則作用于真核生物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。
這些藥物可通過DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA雙螺旋的一條或兩條鏈的斷裂從而導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡。
7 結(jié)語
正確的研究方法和科學(xué)的思路在天然藥物抗腫瘤的實驗研究中起關(guān)鍵的作用，體內(nèi)動物移植瘤實驗、體外細胞實驗、作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法、應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法、端粒酶活性為作用靶點的篩選方法、以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點篩選天然抗腫瘤藥物、應(yīng)用調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)通路篩選方法、天然藥物誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的篩選、天然藥物誘導(dǎo)細胞分化的篩選等方法，但都有各自的優(yōu)缺點，分析結(jié)果時要注意多種影響因素的相互作用。相信，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、分子藥理學(xué)及天然藥物提取和分離技術(shù)等的發(fā)展和成熟，天然藥物的抗腫瘤研究方法和臨床應(yīng)用將會有更大的進展。
參考文獻
[1] 李耀武，周有駿，朱駒.作用于微管的抗腫瘤藥物研究進展[J]國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊， 2005，（01）
腫瘤藥物范文第3篇
《上海醫(yī)藥》：李教授，請介紹一下腫瘤內(nèi)科正在從事的藥物Ⅰ期臨床試驗的相關(guān)情況。在腫瘤治療領(lǐng)域，您覺得未來幾年最有前景的是哪些治療領(lǐng)域的哪些藥物？
復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院始達Ⅰ期臨床研究中心是2011年9月成立的，以同時滿足中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）、美國食品藥品管理局（FDA）以及歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評估機構(gòu)（EMA）標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，致力推動我國自主研發(fā)的抗腫瘤新藥進入臨床，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本。目前正在開展的Ⅰ期臨床試驗項目共有7項，其中既有為全球頂級制藥公司進行Ⅰ期階段研究的項目（如：拜耳公司國際多中心Bay86-9766、禮來公司Ramucirumab在晚期實體瘤患者中Ⅰ期試驗項目等），也有為國內(nèi)領(lǐng)先制藥集團開展的新藥研發(fā)（如：和記黃埔公司的呋喹替尼Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗、先聲公司賽伐珠單抗以及正大天晴的小分子靶向藥物舒布替尼等），目前研究均相當(dāng)順利。近期還有禮來-施維雅、張江高科等多家公司提出了合作意向，相關(guān)的試驗項目也正在洽談中。我們Ⅰ期臨床試驗中心目前每年接受10個左右的Ⅰ期臨床研究申請。
未來腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展主要集中在幾個方向：一是對于少見惡性腫瘤治療的突破。ibrutinib最新獲準(zhǔn)用于套細胞淋巴瘤的治療、Erivedge獲批用于治療基底細胞癌。這些癌腫往往都少見，既往雖有認(rèn)識但沒有成熟的治療方案，隨著腫瘤分子機制的研究進一步深入，新藥的發(fā)展有了新的生機。二是對于既往化療不敏感腫瘤引進了新的治療藥物，療效獲得長足提高。如晚期胰腺癌被認(rèn)為是癌腫之王幾乎沒有可以顯著提高生存的藥物，但白蛋白紫杉醇藥物的問世為這部分患者帶來了福音；腎癌和惡性黑色素瘤既往教科書里都歸為對化療不敏感的癌腫，長期以來主要手段限于IL-12或是干擾素。隨著靶向藥物的問世，舒尼替尼、ipilimumab、vamucirumab等大幅提高了生存率。最后，是對于已經(jīng)具有成熟治療方案的常見惡性腫瘤基因分型的探索，進一步細化不同基因分型的治療策略、實現(xiàn)個體化治療的目標(biāo)。如腸癌KRAS基因突變檢測于西妥昔單抗治療選擇的作用、肺癌中ALK陽性患者能從克唑替尼（crizotinib）治療中獲益等。
未來藥物的研發(fā)前景也有幾個方面：包括對于新的分子靶向藥物的研發(fā)，如新的信號通路c-met抑制劑以及抗血管生成藥物的探索；對于新型細胞毒性藥物的研發(fā)，如劑型上的改進（脂質(zhì)體包裹、白蛋白結(jié)合或膠束型藥物等）減少不良反應(yīng)提高療效；以及對于靶向藥物與細胞毒性藥物結(jié)合制劑的研發(fā)，如T-DM1等。
《上海醫(yī)藥》：您覺得目前從臨床試驗到臨床實踐的轉(zhuǎn)化過程中需要克服的最大困難是什么？
目前，中國雖然在藥物臨床研究方面已經(jīng)有了很大的進步，但是距離國際標(biāo)準(zhǔn)仍有很大差距。特別是Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)很少能夠得到國際上的藥政部門的承認(rèn)。因此，這已經(jīng)成為制約中國的企業(yè)開發(fā)國際市場的關(guān)鍵因素，也成為目前從臨床試驗到臨床實踐轉(zhuǎn)化過程中需要克服的最大困難。國內(nèi)所進行的臨床研究數(shù)據(jù)因為流程管理、數(shù)據(jù)采集等方面還不完全符合國際規(guī)范，很難成為國內(nèi)外藥物企業(yè)研發(fā)的理想支持?jǐn)?shù)據(jù)，要想真正在國際上推出“中國制造”的藥物步履維艱。
改變這種情況，需要擁有一個具有國際水準(zhǔn)、按國際標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)范化操作的平臺。中國要想盡早研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的分子靶向藥物，必須聯(lián)合國際一流的抗腫瘤新藥臨床中心，通過國際合作，在國內(nèi)建立高標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤藥物臨床研究中心，同時在硬件（中心實驗室數(shù)據(jù)保證）和軟件（學(xué)術(shù)帶頭人影響力及整個試驗過程中CRA或CRO公司對質(zhì)量的監(jiān)控等）方面進一步提高，為今后的工作邁出重要的一步。
《上海醫(yī)藥》：據(jù)了解中國很多臨床試驗到最后不了了之，請問您認(rèn)為在設(shè)計臨床試驗時，如何才能夠真正針對中國病人的特點，設(shè)計出可行的臨床試驗？
中國患者普遍文化素質(zhì)較低，地域廣、分布散、不利于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控和管理，這可能是中國目前臨床試驗最為普遍的問題。但是，值得指出的是，我們的臨床研究質(zhì)量正在不斷地改善。
國外部分研究缺乏中國人群的樣本，中國人群基因庫數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致這些研究中發(fā)現(xiàn)的分子標(biāo)志物未必能適用于中國人群。我們也在不斷的完善自身的資料登記系統(tǒng)和隨訪系統(tǒng)，以期能更好的覆蓋人群，進一步開展生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床試驗。
目前，在我們中心開展的申辦方或是自主發(fā)起的臨床試驗都會在開展之前在ClinicalTrial.gov網(wǎng)上進行項目登記，并聘請相應(yīng)的CRA或CRO公司對整個試驗進程進行稽查和質(zhì)控。除此之外，國內(nèi)學(xué)者目前也積極開展國內(nèi)大型臨床研究中心之間的多學(xué)科、多中心合作，成立了例如C-TONG等國內(nèi)臨床試驗合作小組，各中心嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)進行團隊合作，選擇符合中國人群特點的藥物開展了一系列的研究。例如在肺癌領(lǐng)域，中國人群EGFR突變比率較高，對EGFR-TKI類小分子靶向藥物的敏感性明顯優(yōu)于歐美人群，易瑞沙在中國肺癌人群中展示出了完全區(qū)別于歐美先期臨床試驗結(jié)果的優(yōu)勢。又如亞洲國家胃癌高發(fā)，晚期胃癌治療失敗患者人數(shù)眾多，往往在接受了多程化療后仍具有較好體力狀況期望接受后續(xù)治療，這一點區(qū)別于歐美高加索人群，我們根據(jù)自身特點開展抗血管生成的小分子藥物研發(fā)，其中阿帕替尼被發(fā)現(xiàn)在晚期胃癌患者三線治療中具有優(yōu)勢，這一結(jié)果也發(fā)表在國際頂級期刊上。由此可見，只有結(jié)合中國患者特點、選擇合適的藥物、嚴(yán)格保證試驗質(zhì)量，中國學(xué)者一樣可以拿出有力的數(shù)據(jù)與國外同行分享。
《上海醫(yī)藥》：請問胃癌治療的研究進展如何？（胃癌在中國高發(fā)，但歐美低發(fā)，因此可能不是歐美關(guān)注的重點，而研發(fā)能力較強的制藥公司基本集中在歐美，這是否會影響胃癌的研究進程？）
在臨床研究及新藥研發(fā)方面，歐美國家對胃癌的關(guān)注度不如對結(jié)直腸癌高，新型的靶向治療藥物往往都是在腸癌中開始研究后再轉(zhuǎn)到胃癌中去。但這也為我們追趕國際一流提供了機會，比如我們的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究，就證明了阿帕替尼，這個新型靶向治療藥物，能顯著提高二線治療失敗后晚期胃癌患者的總生存。這是我國也是世界上第一個被證實能延長晚期胃癌患者生存的口服靶向治療藥物。
胃癌手術(shù)方面的進展主要是愈來愈多的腫瘤學(xué)家（包括歐美），逐漸認(rèn)可了中日韓采用多年的D2根治術(shù)作為胃癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。輔助放化療自2001年在美國成為根治術(shù)后Ⅱ期以上患者的標(biāo)準(zhǔn)治療后，引起了尤其是亞洲國家的爭議，特別是在ACT-GC及CLASSIC研究證明術(shù)后輔助化療能顯著提高胃癌D2根治術(shù)后患者的生存后，輔助放療的適用范圍尚在進一步研究中。姑息治療方面，常規(guī)化療方面的進展較少，靶向藥物聯(lián)合化療的多項研究都得出了陰性結(jié)果。前述的阿帕替尼治療胃癌是目前姑息治療中的一個進展。分子標(biāo)志物對化療療效預(yù)測方面的研究較多，但目前還沒有出現(xiàn)突破性的進展，能用于指導(dǎo)方案選擇的標(biāo)志物極少，是一個研究方向。
《上海醫(yī)藥》：惡性腫瘤在我國的多學(xué)科綜合治療方面的現(xiàn)狀怎樣？
腫瘤藥物范文第4篇
細胞周期（cell cycle）是指正常連續(xù)分裂的細胞從前一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成所經(jīng)歷的連續(xù)動態(tài)過程，分為G1，S，G2和M期[1]，其中，G1，S，G2期為間期，M期為有絲分裂期。在G1期，細胞為遺傳物質(zhì)脫氧核糖核酸 (DNA，Deoxyribo-nucleic acid）的合成作準(zhǔn)備，S期為DNA復(fù)制期，G2期主要對DNA復(fù)制進行必要的檢查及修復(fù)，保證DNA復(fù)制的準(zhǔn)確性，并為細胞進入有絲分裂期作準(zhǔn)備。有絲分裂期又分為前、中、后和末期，以完成遺傳物質(zhì)到兩個子細胞中的均等分配，并使細胞一分為二。另外，G1期的細胞也可能處于一種靜息狀態(tài)，細胞不生長，也不分化，稱之為G0期。
1細胞周期調(diào)控機制
細胞周期調(diào)控機制的核心是一組蛋白激酶，它們各自在細胞周期內(nèi)的特定時間激活，通過對相應(yīng)底物的磷酸化，驅(qū)使細胞完成細胞周期。
1.1周期素(Cyclins)
Cyclins是調(diào)控細胞周期的最基本成分，呈周期性表達和降解。據(jù)目前了解至少有15種Cyclin（A,B,C,D......T)[2]。Cyclins的表達和效力在細胞周期各個時相中發(fā)生快速改變，并迅速通過泛素化途徑降解，引導(dǎo)細胞周期始終朝一個方向發(fā)展。
1.2周期素依賴性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)
CDKs是一種絲氨酸\蘇氨酸蛋白激酶，是細胞周期的主要運行者。目前發(fā)現(xiàn)CDK至少有12種[3]，有5種CDK(CDK1、2、3、4、6)在周期中發(fā)揮作用，它們需要Cyclins的激活和導(dǎo)向，并在細胞質(zhì)中結(jié)合形成復(fù)合物（CDK/cyclin復(fù)合物），構(gòu)成細胞周期的核心組件，并在細胞周期各時相對不同的底物蛋白進行磷酸化，控制細胞周期運行，調(diào)控細胞增殖、分化及凋亡。
1.3周期素依賴性激酶抑制蛋白（Cyclin-dependent kinases inhibitor,CKIs）
CKIs對CDK/cyclin復(fù)合物進行調(diào)節(jié)，使周期素和周期素依賴性激酶分離，造成細胞周期停止。CKI有兩個家族，一類是INK4家族，包括P16ink4a，P15ink4b，P18ink4c，P19ink4d，特異作用于cyclinD。一類是cip/kip家族，包括P21cip，P27kip1和P57kip2，捆綁并抑制Cdk2/cyclinE和Cdk2/cyclinA復(fù)合物。
1.4細胞周期的調(diào)控
綜上，細胞周期運行的核心機制是在一系列Cyclins周期性變化的調(diào)控下，相應(yīng)的CDK依次激活，驅(qū)使細胞通過G1、S和G2期，到達M期，細胞一分為二，實現(xiàn)與親代細胞高度一致的子代細胞復(fù)制。這一過程的順利完成取決于細胞周期是否被啟動和能否正確運行，達到忠實于親代的準(zhǔn)確復(fù)制，這是細胞周期調(diào)控的兩大生物學(xué)機制。
1.4.1細胞周期啟動機制細胞周期能否啟動進行細胞增殖，主要調(diào)控點在G1期。在芽殖酵母中稱之為“起始點”（START），在人類細胞增殖中，稱之為“限制點”（restriction point）。不同的是，人類細胞通過該點進入細胞周期，需要細胞外生長因子的調(diào)控。缺乏相應(yīng)的生長因子，細胞周期將停止運行，有了生長因子調(diào)控，細胞將通過兩條途徑驅(qū)使細胞通過限制點，進入細胞周期，完成細胞增殖。一條途徑是通過CyclinD-Cdk4/6,另一條途徑是通過CyclinE/Cdk2，二者都是通過G1期的限速步驟，即CyclinD或CyclinE的過渡表達，均能縮短G1期時間或加速G1期進行。
1.4.2細胞周期監(jiān)控機制 為保證細胞周期的正常運行，細胞將通過一系列的監(jiān)測點（G1/S期監(jiān)測點，S期監(jiān)測點，有絲分裂監(jiān)測點，紡錘體組裝監(jiān)測點）來管理周期事務(wù)[4]，它是細胞內(nèi)的質(zhì)量檢驗機構(gòu)，確保細胞周期過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有序精確進行，如果細胞遭遇DNA損傷和功能失活時，監(jiān)測點調(diào)控機制具有優(yōu)先決定權(quán)，隨時讓細胞周期停止運行。
2腫瘤與細胞周期
腫瘤是一類多基因疾病，細胞基因組完整性的改變是腫瘤發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。細胞周期的監(jiān)控機制是細胞基因組完整性的重要保證，如果監(jiān)控機制發(fā)生破壞，將導(dǎo)致細胞遺傳的不穩(wěn)定性，染色體發(fā)生重排，如基因缺失、擴增和移位等，當(dāng)突變基因的累積破壞了細胞周期的驅(qū)動機制，細胞將發(fā)生失控性生長，最終導(dǎo)致癌變。
3細胞周期與抗腫瘤藥物治療
3.1Cdk抑制劑
Cdk抑制劑與Cdk催化位點的三磷酸腺苷 (adenosine-triphosphate，ATP)口袋結(jié)合，改變Cdk的磷酸化激活，干擾Cyclins與Cdk的相互作用。
3.1.1黃酮類化合物FlavopiridolFlavopiridol為光譜Cdk抑制劑[5]，阻止細胞于G1/S期和G2/M期，同時延緩細胞通過S期，其阻滯細胞周期的機制涉及：（1）直接抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1；（2）減少CyclinD1 的表達。該化合物與紫杉醇、順鉑合用具有協(xié)同作用。臨床上對食管癌、肺癌有效。
3.1.2ATP競爭抑制劑UCN-01 UCN-01是胞菌素（Staurosporine）自然形成的衍生物，是多種激酶的非特異性抑制劑，阻滯細胞周期于G1和G2期[6]。該化合物可以增強DNA損傷劑如放射線、順鉑和絲裂霉素等引起的細胞死亡效應(yīng)，并通過泛素蛋白酶體依賴途徑抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F ( E2 factor) 的表達。
3.2細胞周期監(jiān)測點激酶（Checkpoint kinase,Chk）抑制劑
3.2.1渥曼青霉素：為磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositol-3kinase,PI-3K）的不可逆性抑制劑，能提高喜樹堿和γ-射線對腫瘤細胞的殺傷作用，其機制可能與抑制PI-3K相關(guān)激酶ATM（Ataxia telangiectasia mutated protein）和DNA依賴性蛋白激酶有關(guān)。
3.2.2咖啡因：具有廣泛的細胞周期監(jiān)測點調(diào)控活性，其作用可能是通過抑制ATM激酶活性，使ATM-Chk1-Cdk1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被阻斷，影響細胞周期進程，從而增強細胞對DNA損傷的敏感性。
3.3周期特異性藥物
此類藥物對細胞周期的不同時相具有選擇性作用，如抗癌藥甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷等代謝藥物對S期細胞作用顯著，為S期特異性抗癌藥。長春堿、長春新堿、秋水仙堿、紫杉醇等作用于微管蛋白，阻止細胞有絲分裂，為M期特異性藥物[7]。
3.4周期非特異性藥物
此類藥物對細胞周期各時相及G0期細胞都有殺傷作用。如烷化劑中的氮芥、環(huán)磷酰胺，抗癌抗生素中的阿霉素、柔紅霉素和絲裂霉素等。
4 結(jié)語
細胞周期是細胞分裂與增殖的連續(xù)而復(fù)雜的過程，研究細胞周期變化及其分子基礎(chǔ)的細胞動力學(xué)是細胞生物學(xué)的重要前沿。由于惡性腫瘤表現(xiàn)為細胞增殖調(diào)節(jié)的失控，故與細胞周期密切相關(guān)。任何控制或阻斷細胞周期的因素對控制腫瘤細胞的增殖及治療腫瘤均有重要意義。隨著分子生物學(xué)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，與細胞周期調(diào)控相關(guān)的新抗癌藥將會被不斷發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，相信這方面的研究將在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。
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腫瘤藥物范文第5篇
關(guān)鍵詞 鉑類藥物 腫瘤 化療
中圖分類號：R979.11 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2013）23-0010-05
鉑類藥物是20世紀(jì)60年代開始開發(fā)的一類抗癌藥物[1]。與烷化劑、抗癌抗生素和激素一樣，鉑類藥物也屬于細胞周期非特異性藥物。鉑類藥物進入腫瘤細胞后能與DNA形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細胞壞死或凋亡、產(chǎn)生抗癌效果。自1978年順鉑（cisplatin）上市以來，許多新型鉑類藥物相繼問世，為抗癌治療提供了新的選擇。經(jīng)過將近半個世紀(jì)的發(fā)展，鉑類藥物因其獨特的抗癌機制、廣泛的抗癌譜而成為抗癌藥物研究的熱點之一。順鉑和卡鉑（carboplatin）是目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，被廣泛用于治療非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤。隨著藥物表觀基因組學(xué)（pharmacoepigenomics）的發(fā)展，對新的分子標(biāo)志物的探索將為未來降低癌癥患者對鉑類藥物的耐藥性以及增強療效、提高生存率提供新的契機。
1 聯(lián)合用藥在治療常見腫瘤中的應(yīng)用
1.1 聯(lián)合治療NSCLC
NSCLC是最常見的肺癌病理類型，約占全部肺癌的80%～85%。貝伐珠單抗（bevacizumab）通過選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）結(jié)合阻斷VEGF的生物活性，進而抑制血管增殖。Du等[2]報告，在一項治療NSCLC患者惡性胸腔積液的臨床試驗中，貝伐珠單抗300 mg聯(lián)合順鉑30 mg能較單用順鉑30 mg更有效地降低積液中的VEGF和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）含量，而兩組3～4級不良事件的發(fā)生率沒有顯著差異，推測胸腔積液中的VEGF水平可能可作為貝伐珠單抗治療的預(yù)后標(biāo)志。Urata等[3]在一項Ⅱ期試驗中使用S-1聯(lián)合卡鉑和貝伐珠單抗治療48例NSCLC患者，結(jié)果顯示客觀緩解率（objective response rate， ORR）為54.2%（95% CI： 39.2%～68.6%）、中位無進展生存時間（progression-free survival， PFS）為6.8個月（95% CI： 4.3～8.2個月），≥3級的毒性主要為血液毒性。在日本進行的一項Ⅱ期試驗（“JO19907”試驗）發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期NSCLC患者（121例）可較單用卡鉑和紫杉醇（59例）顯著提高ORR（分別為60.7%和31.0%， P=0.001 3），且治療組和對照組均未出現(xiàn)新的嚴(yán)重副作用[4]。
與貝伐珠單抗類似，莫特塞尼（motesanib）亦具有抗VEGF受體-1，VEGF受體-2，VEGF受體-3、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor， PDGFR）和Kit的作用。Blumenschein等[5]通過一項Ⅱ期多中心、對照試驗比較了莫特塞尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非鱗癌NSCLC的療效和耐受性，發(fā)現(xiàn)兩治療組的療效相當(dāng)，但在莫特塞尼組中出現(xiàn)了較高的毒性反應(yīng)，盡管毒性反應(yīng)仍在可控范圍內(nèi)。厄洛替尼（erlotinib）通過阻斷表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）信號途徑產(chǎn)生抗腫瘤增殖和侵襲作用。Chen等[6]評估了國內(nèi)一項關(guān)于厄洛替尼治療NSCLC的Ⅲ期隨機、開放性試驗（“CTONG-0802”試驗）中EGFR突變陽性患者的生存質(zhì)量后發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼在延長PFS、改善生存質(zhì)量方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡鉑。
紫杉烷類藥物因具有抗微管作用而成為鉑類藥物治療NSCLC的常用配伍藥物。Xie等[7]的研究表明，樂鉑（lobaplatin）單用或聯(lián)合抗微管藥物（特別是多西他賽）的抗NSCLC活性較順鉑或卡鉑高。最近完成的一項治療NSCLC的6國多中心Ⅲ期臨床試驗（“CA031”試驗）表明，與紫杉醇（paclitaxel）聯(lián)合卡鉑相比，130 nm白蛋白-紫杉醇顆粒（130 nm albumin-bound paclitaxel particles）聯(lián)合卡鉑治療可以顯著提高ORR（分別為35%和27%）、延長中位PFS（分別為6.9和5.6個月， HR=0.845）和中位總生存期（overall survival， OS）（分別為16.7和15.9個月， HR=0.930）[8]。
抗葉酸代謝藥物培美曲賽（pemetrexed）聯(lián)合順鉑或卡鉑作為ⅢB～Ⅳ期NSCLC的一線治療方案最近已在德國獲得批準(zhǔn)。Schuette等[9]進行的一項Ⅱ期隨機試驗發(fā)現(xiàn)，培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑治療能夠達到較理想的目標(biāo)。培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期NSCLC的Ⅱ期試驗也正在法國進行[10]。
1.2 聯(lián)合治療婦科腫瘤
1.2.1 治療乳腺癌
乳腺癌、特別是已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌對蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物不敏感。Deng等[11]進行的Ⅱ期試驗評價了樂鉑35 mg/m2聯(lián)合培美曲賽500 mg/m2治療對蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，結(jié)果顯示部分緩解率為15.8%（3/19）、中位OS為10.3個月，但因各種毒性反應(yīng)率高，藥物劑量有待調(diào)整。三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2）均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%，預(yù)后差[12]。近期美國一項回顧性分析表明，順鉑聯(lián)合多西他賽延長局部進展TNBC患者PFS和OS的作用優(yōu)于卡鉑[13]。
1.2.2 治療宮頸癌
宮頸癌是導(dǎo)致女性死亡的第二大癌癥死因，65歲以上婦女的宮頸癌發(fā)病率為0.69%～1.38%[14]，順鉑被推薦用于治療復(fù)發(fā)的宮頸癌已有30年歷史[15]，順鉑聯(lián)合紫杉醇一直是治療進展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的一線化療方案。來自如婦科腫瘤組織（Gynecologic Oncology Group）、日本臨床腫瘤組織（Japanese Clinical Oncology Group）等國際協(xié)作組織的數(shù)據(jù)顯示，順鉑聯(lián)合紫杉醇仍然是目前治療進展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的最優(yōu)方案，而卡鉑可能是未來替代順鉑治療宮頸癌的理想藥物[16]。
1.2.3 治療卵巢癌
p53突變和Akt活化導(dǎo)致的對鉑類藥物的耐藥現(xiàn)象在治療卵巢癌時很常見，提高卵巢癌細胞的敏感性及尋找新的聯(lián)合治療方案是當(dāng)務(wù)之急。Kobayashi等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，p53再激活并誘導(dǎo)大規(guī)模細胞凋亡-1（p53 reactivation and induction of massive apoptosis-1）可以增加p53突變的耐藥性卵巢癌細胞對順鉑化療的敏感性，這可能是通過增加磷酸化p53的含量和下調(diào)Akt的表達、進而促進癌細胞凋亡來實現(xiàn)的。類似地，韓國研究人員通過使用鹽霉素（salinomycin）抑制蛋白激酶B即Akt/轉(zhuǎn)錄因子-κB信號分子而成功地使耐順鉑卵巢癌細胞（A2780cis）發(fā)生了凋亡[18]。這些研究為解決卵巢癌耐藥問題提供了新的思路和方法。
1.3 聯(lián)合治療其他腫瘤
1.3.1 治療胃癌
順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（fluorouracil）是治療晚期胃腺癌的常用方案。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和多西他賽（DCF方案）的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗表明，該方案的療效更好，但血液毒性也大大增加。Alici等[19]使用低劑量DCF方案治療120例轉(zhuǎn)移性胃癌獲得了較好的療效：4例達到完全緩解、36例達到部分緩解，ORR為56.6%；中位到疾病進展時間為7個月（95% CI： 6～7.9個月），中位OS為15個月（95% CI： 13.7～16.2個月）；3～4級白細胞減少發(fā)生率為20%（24/120）。索拉非尼（sorafenib）通過抑制VEGF受體和PDGFR等多種受體的酪氨酸激酶產(chǎn)生抗血管生成作用。近期完成的一項Ⅱ期試驗（“ECOG 5203”試驗）探索了索拉非尼聯(lián)合順鉑和多西他賽治療轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌和胃食管交界處腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)有41%（18/44）的患者達到部分緩解，中位PFS為5.8個月，中位OS為13.6個月[20]。雖然有64%的患者出現(xiàn)了3～4級白細胞減少，但該聯(lián)合方案的療效和耐受性值得進一步探索。
1.3.2 治療結(jié)腸直腸癌
結(jié)腸直腸癌在確診時有20%～25%的患者已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[21]。奧沙利鉑是第一個顯現(xiàn)對結(jié)腸癌有效的鉑類藥物，其聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸（leucovorin）（FOLFOX方案）是治療結(jié)腸癌的常用方案。日本的一項回顧性研究和歐洲的多項臨床試驗均表明，F(xiàn)OLFOX方案可以有效治療結(jié)腸直腸癌[22]。Shogbon等[23]最近報告了1例因使用FOLFOX方案化療導(dǎo)致結(jié)腸癌患者隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia）的罕見病例，該不良事件應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。
1.3.3 治療頭頸部腫瘤
近10年來頭頸部腫瘤的發(fā)病率有所上升，其病理類型以鱗癌為主。2011年美國FDA批準(zhǔn)了西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合順鉑（卡鉑）和氟尿嘧啶作為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的一線治療方案。Cohen等[24]使用歐盟批準(zhǔn)的西妥昔單抗對此方案進行驗證，獲得了較好的療效。Huang等[25]比較了西妥昔單抗聯(lián)合放療與鉑類藥物聯(lián)合放療治療頭頸部腫瘤的療效，發(fā)現(xiàn)這兩方案在改善2年局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移方面沒有差異，但鉑類藥物聯(lián)合放療可顯著延長≤65歲患者的2年生存率（分別為83%和58%， P=0.001）。西妥昔單抗聯(lián)合放療可能是治療老年頭頸部腫瘤的合理替代方案。日本的一項使用鉑類藥物聯(lián)合西妥昔單抗治療33例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床試驗也取得了較好療效（中位PFS為4.1個月，OS為14.1個月，疾病控制率為88%），但97%的患者出現(xiàn)了3～4級不良事件，提示需對此方案進行進一步研究以降低毒性[26]。
2 聯(lián)合分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測在腫瘤治療中的應(yīng)用
藥物表觀基因組學(xué)是指基于表觀遺傳學(xué)的機制來研究藥物基因組學(xué)對藥物反應(yīng)性的調(diào)節(jié)，對探究耐鉑類藥物機制和增強鉑類藥物的抗癌效果意義重大。近年來的研究表明，許多分子生物學(xué)標(biāo)志物參與了鉑類藥物的抗癌作用過程。
1）核苷酸切除修復(fù)交叉互補組-1（excision repair cross-complmenting group-1， ERCC1） ERCC1是核苷酸減切修復(fù)（nucleotide excision repair）途徑的關(guān)鍵因子，與對鉑類藥物抵抗有很強的相關(guān)性[27-29]，即ERCC1表達水平的高低與鉑類藥物的抗癌療效和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。近期Lu等[30]的研究對此理論提出了挑戰(zhàn)，他們發(fā)現(xiàn)直腸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更低的ERCC1以及乳腺和卵巢癌易感基因-1（breast and ovarian cancer susceptibility-1， BRCA1）mRNA水平，推測ERCC1和BRCA1的低表達可作為直腸癌不良預(yù)后的預(yù)測因子。
2）BRCA1 BRCA1涉及多種DNA修復(fù)途徑，完整的BRCA1路徑對于修復(fù)DNA交叉鏈接和斷裂起著重要作用，而該路徑受損則常意味著DNA修復(fù)能力下降、對順鉑治療敏感[31]。一項多中心Ⅲ期隨機試驗（“GOG-172”試驗）研究了順鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈內(nèi)給藥和腹腔內(nèi)給藥治療Ⅲ期卵巢上皮癌的療效，發(fā)現(xiàn)在BRCA1表達正常組，兩種給藥途徑的中位OS沒有差異（分別為50和58個月， P=0.818）。但在BRCA1表達異常組，兩種給藥途徑的中位OS差異明顯（分別為47和84個月， P=0.000 2）[32]，這可能與BRCA1的低表達增強了卵巢上皮癌對順鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔內(nèi)給藥的敏感性有關(guān)。
除ERCC1和BRCA1外，一些其他分子生物學(xué)標(biāo)志物如胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3 （insulin-like growth factor binding protein-3）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase）、跨膜蛋白158（transmembrane protein 158）和細絲結(jié)合LIM蛋白-1（filamin-binding LIM protein-1）與鉑類藥物抗癌效果間的關(guān)系也在研究中，未來有望對腫瘤患者實現(xiàn)更有效的個體化治療。
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