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論文關(guān)鍵詞：生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)溶出度生物利用度生物等效性體內(nèi)體外相關(guān)性

論文摘要：目的：綜述藥物體內(nèi)-體外研究評價(jià)方法及其相互關(guān)系；方法：分析評述國內(nèi)國外相關(guān)文獻(xiàn)；結(jié)果：通過綜述國內(nèi)外溶出度研究的基本方法和生物利用度的評價(jià)方法可知,研究某個(gè)藥物制劑的體內(nèi)-體外相關(guān)性的目的，在于建立一個(gè)可以說明生物利用度的體外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和用作制劑批量生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控指標(biāo)；結(jié)論：對于具有良好體內(nèi)-體外相關(guān)性的藥物，通過測定體外溶出度可以預(yù)測藥物的體內(nèi)生物利用度.

KEYWORDS:Biopharmaceuticalclassificationsystem;dissolution;bioavailability;bioequivalence;invivo-invitrorelationship

ABSTRACTOBJECTIVE:Tosummarizetheresearchandevaluationmethodsbetweeninvivoandinvitroofdrugsandtheirrelationships;METHODS:Toanalyzethedomesticandoverseasrelativeliteratures;RESULTS:Knownbysummarizingthebasicresearchandevaluationmethodsofdissolutionandbioavailability/bioequivalence,theaimofresearchingtheIVIVCistosetupthein-vitroqualitystandardwhichcanillustratethebioavailabilityandtheQCindexbetweenbatchandbatchinproduction;CONCLUSION:Thedissolutionresultsofdrugscanpredictit’sbioavailabilityiftherelationshipbetweenin-vivodataandin-vitrometricisfine.

1、前言

眾所周知，口服或局部用藥的制劑，其活性成分的吸收程度受多種因素的影響，在這些內(nèi)在因素中，已知影響吸收的因素有制劑工藝、藥物粒徑、晶型或多晶型，處方中的賦形劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣材料、溶劑和混懸劑等。在制劑開發(fā)中為了縮短科研開發(fā)時(shí)間優(yōu)化處方，通常會(huì)通過對體內(nèi)與體外試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究它們之間的關(guān)系。體內(nèi)外相關(guān)性如果很好，那么體外溶出度的數(shù)據(jù)就可以較好地反應(yīng)其體內(nèi)的吸收行為。通過體內(nèi)-體外相關(guān)性（In-vivoin-vitroCorrelation或In-vivoin-vitroRelationship，IVIVC或IVIVR）研究實(shí)質(zhì)就是想建立評價(jià)體內(nèi)的體外方法，為了使制劑開發(fā)者利用最少的人體試驗(yàn)獲得的試驗(yàn)結(jié)果得到最佳的制劑，同時(shí)最終達(dá)到應(yīng)用體外溶出度的試驗(yàn)數(shù)據(jù)代替人體生物等效性試驗(yàn)的研究。

早在上個(gè)世紀(jì)70-80年代，體內(nèi)體外相關(guān)性(IVIVC或IVIVR)的基本定義已經(jīng)被建立。國際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)、美國藥典委員會(huì)和美國FDA和歐洲醫(yī)藥評價(jià)署等均對IVIVC的定義進(jìn)行了提議。FDA定義IVIVC作為具有可預(yù)期的數(shù)學(xué)模型，描述了體外釋放的程度和速率與體內(nèi)相應(yīng)的應(yīng)答之間的關(guān)系，如血藥濃度、藥物體內(nèi)吸收量。IVIVC是將藥物劑型在體外的變化情況與其在體內(nèi)的生物藥劑學(xué)一藥動(dòng)學(xué)變化情況關(guān)聯(lián)起來，它是體外溶出度和體內(nèi)生物利用度參數(shù)的函數(shù)。研究某個(gè)藥物制劑的體內(nèi)體外相關(guān)性的目的是為了建立一個(gè)可以說明或建立藥物生物利用度的體外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于制劑批量生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控指標(biāo)。在實(shí)際工作中，通過測定體外溶出度來預(yù)測難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度，進(jìn)而篩選制劑處方和控制其質(zhì)量具有重要的意義[8]。本文就體外溶出度測定和體內(nèi)生物利用度等應(yīng)用方法加以綜述。

2、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BiopharmaceuticalClassificationSystem，BCS）

為了更好的理解溶出度與生物利用度的關(guān)系，先介紹一下什么是生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Amidon1995)是根據(jù)藥物的水溶性和膜通透性來劃分的藥物類型系統(tǒng)。藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測定的。在pH1.0～7.5范圍（歐洲醫(yī)藥評價(jià)署規(guī)定的范圍是pH1.0～6.8），37±0.5℃，藥物的最高劑量可溶解在不超過250ml水中，定義為高溶解性的藥物，否則被定義為低溶解性的藥物。藥物的膜通透性是口服藥物制劑與靜脈注射參照劑量或腸灌注平衡劑量研究結(jié)果進(jìn)行對比（腸灌注平衡劑量可采用人體腸灌注、動(dòng)物在體或原位腸灌注、人或動(dòng)物離體腸組織體外膜通透性試驗(yàn)、體外單層上皮細(xì)胞（如Coca-2細(xì)胞或TC-7細(xì)胞）膜通透性試驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行測定。如果藥物在腸道的吸收程度不少于90％，則藥物被定義為高膜通透性。

速釋制劑通常是指其在0．1N鹽酸或模擬胃液、pH4.5的緩沖液、pH6.8緩沖液或模擬腸液中，使用藥典規(guī)定方法進(jìn)行測試，30分鐘內(nèi)溶出不低于標(biāo)示量的85%的藥物。事實(shí)上在不同情況下，胃平均排空時(shí)間差異較大，在空腹情況下為15-20分鐘。因此在0.1mol/l鹽酸溶液中在溫和實(shí)驗(yàn)條件下15分鐘溶出85%的處方，可保守的認(rèn)為其具有較好的生物利用度。但如果溶出慢于胃排空速度則建議在不同溶出介質(zhì)條件下考察不同時(shí)間點(diǎn)的溶出度情況。對于BCS中的第二類藥物來說，藥物的溶解度是藥物吸收的限速因素，需要在不同溶出介質(zhì)中考察其溶出情況；對于BCS中的第三類藥物來說，藥物的膜滲透性是其吸收的限速因素，其依賴于藥物的溶出和腸轉(zhuǎn)運(yùn)的相對速率；對于BCS中的第四類藥物來說，由于其低溶解性和低滲透性，其存在明顯的吸收問題。

根據(jù)藥物的水溶性和膜通透性，BCS將藥物分為四類，其分類方法見表1；各分類中所包含的藥物實(shí)例見表2。

表1、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類表

高溶解性

低溶解性

高滲透性

第一類

第二類

低滲透性

第三類

第四類

表2、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中各分類的代表藥物表[10]

高溶解性

低溶解性

高滲透性

第一類

阿巴卡韋

阿昔洛韋

安替比林

卡托普利

普萘洛爾

環(huán)磷酰胺

齊多夫定

依那普利

地爾硫卓

米索前列醇

羅格列酮

左氧氟沙星

利多卡因

洛美沙星

美托洛爾

咪達(dá)唑侖

硝苯低平等

洛伐他汀

甲苯達(dá)唑

利托納韋

紅霉素

胺碘酮

地高辛

氟比洛芬

格列吡嗪

格列本脲

吲哚美辛

伊曲康唑

蘭索拉唑

萘普生

螺內(nèi)酯

酮康唑

華法林

布洛芬

達(dá)那唑等

低滲透性

第三類

阿昔洛韋

阿米洛利

阿莫西林

阿替洛爾

西咪替丁

纈沙坦

法莫替丁

非索非那定

更昔洛韋

西替利嗪

青霉素類

普伐他汀

納多洛爾

甲氨蝶呤

氯唑西林

環(huán)丙沙星

氫氯噻嗪

賴諾普利

頭孢唑林

雷尼替丁等

第四類

兩性霉素B

氯噻酮

氯噻嗪

粘菌素

氨甲喋呤

新霉素

環(huán)丙沙星

呋塞米

氫氯噻嗪

甲苯達(dá)唑等

BCS的建立是在大量的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的，對藥物的研究開發(fā)中很具有一定的指導(dǎo)意義。從BCS的分類依據(jù)上可以看出體內(nèi)與體外的試驗(yàn)結(jié)果并不一定存在因果關(guān)系，也就是說體外溶出行為較好，不能代表體內(nèi)吸收就好，反之亦然?；谒@數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA定義了描述體內(nèi)外聯(lián)系的三種水平模式，對其評價(jià)分析方法進(jìn)行了說明?；诖巳N水平模式，在IVIVC評價(jià)中用到的各種參數(shù)如表3。

表3、IVIVC評價(jià)參數(shù)對比表[5][6][7][8]

水平

體外

體內(nèi)

A

溶出曲線

吸收曲線

B

統(tǒng)計(jì)距MDT

統(tǒng)計(jì)距MRTMAT等

C

崩解時(shí)間，T10%、T50%T90%，

溶出速率，溶出程度

CmaxTmaxT10%、T50%T90%，AUC

水平A模型所描述的體內(nèi)體外相關(guān)性通常是一種線性關(guān)系，體現(xiàn)的是體外溶出速率與體內(nèi)吸收速率的點(diǎn)對點(diǎn)的關(guān)系。為了獲得體內(nèi)-體外點(diǎn)對點(diǎn)的聯(lián)系，通常在進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)的時(shí)候要求受試者空腹，以期能獲得較為準(zhǔn)確的體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)，描繪體內(nèi)的吸收過程；體內(nèi)數(shù)據(jù)依賴于血藥濃度曲線，不同給藥途徑具有不同的吸收現(xiàn)象，血藥濃度曲線上能反映藥物進(jìn)入血液的程度和速率，而這些又依賴于所服制劑的劑型、活性成分的性質(zhì)及其藥物在不同實(shí)驗(yàn)個(gè)體間的差異。因此僅僅依賴體外的釋放行為并不能代表實(shí)際的體內(nèi)的吸收行為，因?yàn)轶w內(nèi)環(huán)境復(fù)雜。與體內(nèi)研究結(jié)果比較，則顯示出體外的溶出行為缺少一定權(quán)威性。

水平B模型描述了應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析的數(shù)學(xué)原理，建立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間的關(guān)系，但是應(yīng)用此種分析相關(guān)性的方法并不能真實(shí)的反應(yīng)體內(nèi)的血藥濃度水平曲線，因?yàn)榇罅康牟煌捏w內(nèi)的血藥濃度水平曲線將產(chǎn)生相同的平均滯留時(shí)間值。

水平C模型對IVIVC的建立是在體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥代參數(shù)之間的單點(diǎn)聯(lián)系，例如t50%和一定時(shí)間的溶出百分量與AUC、Cmax和Tmax之間的關(guān)系。但此種分析方式不能描繪出血藥濃度-時(shí)間曲線的整體輪廓。在實(shí)際操作中，通常依據(jù)試驗(yàn)情況進(jìn)行選擇或聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行分析。

上文對評價(jià)體內(nèi)體外相關(guān)性的方法進(jìn)行了簡單介紹，接下來將在生物利用度/生物等效性的意義、試驗(yàn)方法等及溶出度的意義、試驗(yàn)裝置和溶出介質(zhì)等方面作詳細(xì)介紹。

3、生物利用度/生物等效性(Bioavailability/Bioequivalence，BA/BE)

生物利用度是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)血液的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收的速率和程度沒有明顯的差異。生物利用度是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。而生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。生物利用度和生物等效性概念雖不完全相同，但試驗(yàn)方法是一樣的，都是為了控制藥品質(zhì)量，保證藥品的有效性和安全性。

3.1進(jìn)行BA/BE研究的意義

藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時(shí)間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進(jìn)入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身作用，但是作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度之間存在一定的比例關(guān)系，也就是由于這種關(guān)系的存在，因此實(shí)驗(yàn)中可以通過測定血液循環(huán)中的藥物濃度來獲得反映藥物體內(nèi)吸收程度和速率的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，間接預(yù)測藥物制劑的臨床治療效果，以評價(jià)制劑的質(zhì)量。生物利用度是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速率的指標(biāo)，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng)制劑進(jìn)入臨床使用的時(shí)候，生物利用度的測定顯得至關(guān)重要。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，對于同一受試者，相同的血藥濃度-時(shí)間曲線意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來建立生物等效性。BA/BE研究已經(jīng)成為評價(jià)制劑質(zhì)量的重要手段。

3.2研究BA/BE的方法

BE研究是在試驗(yàn)制劑和參比制劑生物利用度比較基礎(chǔ)上建立的等效性，BA研究多數(shù)也是比較性研究，兩者的研究方法與步驟基本一致，只是研究目的不同，因此在某些設(shè)計(jì)和評價(jià)上有一些不同，目前推薦的BA/BE研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床比較試驗(yàn)方法、體外研究方法。具體如下：

3.2.1藥代動(dòng)力學(xué)研究

所謂藥代動(dòng)力學(xué)研究即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本（如全血、血漿和血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線（DrugConcentration-Timecurve）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)分析處理，得出與吸收程度和速率有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)比較以上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。

3.2.2藥效動(dòng)力學(xué)研究

所謂藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物對機(jī)體的作用,也就是藥效和藥物濃度的關(guān)系。對某些藥物來說，在實(shí)際操作中無可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法用于建立生物等效性研究時(shí)，例如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)等，可以考慮用明確的可分級(jí)定量的人體藥效學(xué)指標(biāo)通過效應(yīng)-時(shí)間曲（Effect-Timecurve）與參比制劑比較來確定生物等效性。

3.2.3臨床比較試驗(yàn)

當(dāng)無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的藥效學(xué)指標(biāo)時(shí)，也可以通過以參比制劑為對照的臨床比較試驗(yàn)，以綜合的療效終點(diǎn)指標(biāo)來驗(yàn)證兩制劑的等效性。如果對照的臨床試驗(yàn)因?yàn)闃颖玖坎蛔慊驒z測指標(biāo)不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗(yàn)差異，應(yīng)盡量采用藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。

3.2.4體外研究

根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑即BCS分類系統(tǒng)中第一類藥物的制劑,可以采用體外溶出度比較研究的方法驗(yàn)證生物等效，既可以獲得生物豁免（Biowaiver），因?yàn)樵擃愃幬锏娜艹鏊俾屎统潭扰c吸收速率和程度已經(jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。當(dāng)然在沒有明確的數(shù)據(jù)證明其體內(nèi)體外具有良好的相關(guān)性的前提下，不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因?yàn)轶w外并不能完全代替體內(nèi)行為。對于難溶性但高滲透性的藥物（BCS分類中的第二類藥物），如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，也可用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究。由于體內(nèi)具有復(fù)雜的酶系，因此對于易溶性但低滲透性的藥物（BCS分類中的第三類藥物）中的某些藥物來說，用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究的大門也為其敞開的。

4、溶出度

藥物溶出度(dissolutionrate)是指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速率和程度。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用，溶出度試驗(yàn)已成為評價(jià)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標(biāo)之一。

4.1溶出度的意義

口服制劑的溶出度測定主要包括考察和驗(yàn)證方法學(xué),保證此方法具有專屬性,能夠反映體內(nèi)過程,達(dá)到體內(nèi)體外相關(guān)。一般來講,體外溶出度測定的目的是反映其體內(nèi)的生理循環(huán)過程(吸收、分布、代謝和排除，ADME),在臨床前和一期臨床階段溶出度的基本目的是建立一種方法為了清楚的建立體外藥物釋放和溶出的機(jī)理。在二和三期臨床階段溶出度測定的目的則主要在于提供一種監(jiān)測方法來反映體內(nèi)體外相關(guān)性,反映有關(guān)生物等效方面的信息。在上市批準(zhǔn)后主要作為質(zhì)量控制,以保證批與批之間的一致,反映的是生產(chǎn)工藝的可重復(fù)性。

通過溶出度測定結(jié)果既能反映產(chǎn)品的一致性又能反映其體內(nèi)生物利用度當(dāng)然是再好不過了,但對于藥物制劑和分析工作者來說顯然是可遇而不可求的。文獻(xiàn)方面和權(quán)威部門僅對這些問題提供一些指導(dǎo)意見，在實(shí)際操作中還需要體內(nèi)體外數(shù)據(jù)的支持。

4.2溶出度試驗(yàn)的目的

做溶出度試驗(yàn)的目的主要是想通過建立溶出度測定方法來反映藥物在體內(nèi)的釋放特性,用體外釋放模擬藥物體內(nèi)的釋放行為，尤其是難溶性藥物的體內(nèi)釋藥行為。溶出度測定在藥物研發(fā)過程中已經(jīng)成為一種重要的工具,通過評價(jià)藥物釋放的速率和程度幫助開發(fā)評價(jià)處方,監(jiān)測工藝的一致性和可重復(fù)性，通過體外溶出度測定結(jié)果調(diào)整處方工藝，最終建立合理的體內(nèi)體外相關(guān)性評價(jià)方法。溶出度測定對于上市銷售的產(chǎn)品也具有重要意義，通過測定貨架期藥物的溶出情況，則可以評價(jià)產(chǎn)品在貨架期間的質(zhì)量變化,據(jù)此反映到體內(nèi)的行為，以監(jiān)測其有效期。

4.3藥品溶出度測定裝置

溶出度檢查裝置一般由模擬胃和檢測裝置兩部分構(gòu)成。模擬胃是一種程序控溫的藥物溶解裝置，用以模擬人體胃中的環(huán)境，通常控制溫度為37℃，酸度大小隨進(jìn)食與否和藥物的性質(zhì)的不同而作相應(yīng)調(diào)整。目前科研工作者在努力建立能夠模擬人口服藥物后，藥物在人體胃腸道的過程的體外反應(yīng)模型，這項(xiàng)工作很值得期待。根據(jù)檢測溶解裝置的不同，溶出度檢查方法有槳法（Paddle）、轉(zhuǎn)籃法（RotatingBasket）、流通池法（Flow—ThroughCel1）、往復(fù)筒法（ReciprocatingCylinder）、槳碟法（PaddleoverDisk）、往復(fù)支架法（ReciprocatingHolder）、轉(zhuǎn)筒法(RotatingCylinder)和小杯法(MiniVessel)等。不同裝置適用適用側(cè)重點(diǎn)不同，具體內(nèi)容如表4。

表4溶出度測定裝置、名稱及其適用[27]

溶出裝置

名稱

適用

1

槳法

片劑膠囊劑

2

轉(zhuǎn)籃法

片劑膠囊劑

3

流通池法

難溶性藥物

4

往復(fù)筒法

片劑膠囊劑

5

槳碟法

半固體制劑和透皮制劑

6

往復(fù)支架法

透皮貼劑

7

轉(zhuǎn)筒法

透皮貼劑

8

小杯法

片劑膠囊劑

美、英和日作為發(fā)達(dá)國家其溶出度測定的藥典方法值得借鑒，而中國作為最大的發(fā)展中國家，在溶出度測定裝置的選擇上具有其自身特點(diǎn)。丁麗等[11]對四個(gè)國家的藥典標(biāo)準(zhǔn)（《美國藥典》30版，《英國藥典》2005版，《日本藥典》15版和《中國藥典》2005版)中口服固體制劑的溶出度檢測方法已進(jìn)行比較詳細(xì)的介紹。其中《中國藥典》收載了小杯法用于活性成分含量低的藥物制劑體外測定。正是因?yàn)橐恍┧幬锞哂懈咝?，劑量低的特點(diǎn)，因此目前國外研究者[18]也在研究開發(fā)應(yīng)用小杯槳法進(jìn)行溶出度測定，這里指的小杯法不僅僅指是250ml容積的小杯，而是如100ml、50ml等更小的溶出杯測定法。開發(fā)小杯法還可以減少在研究難溶性藥物時(shí)應(yīng)用較為昂貴的與生物相關(guān)的溶出介質(zhì)的量。將來小容量溶出杯及配套的槳或籃也將是溶出測定考察裝置的補(bǔ)充。

4.4溶出度測定的基本媒介

提高體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性，及確立溶出度試驗(yàn)條件來科學(xué)有效地進(jìn)行評價(jià)制劑質(zhì)量是研究的重點(diǎn)之一。溶出度試驗(yàn)裝置中的轉(zhuǎn)籃、槳板及轉(zhuǎn)速可用于模擬人體胃部和小腸的蠕動(dòng)。目前國際上通常采用以下4種溶出介質(zhì)來模擬：(1)0.1mol/L鹽酸溶液，我國目前通常采用取9ml鹽酸以蒸餾水稀釋到1000m1方法配制。國外目前傾向于氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml的方法配制；(2)pH4.5醋酸鹽緩沖液；(3)pH6.8磷酸鹽緩沖液；（4）水。

一般口服固體藥物可選用上述溶出介質(zhì)，但對于水溶性差的藥物來說可能不合適，實(shí)際實(shí)驗(yàn)操作中可加入不同量的表面活性劑、醇類、膽酸、膽酸鹽和卵磷脂配成不同濃度的溶出介質(zhì)來增加這些口服難溶性藥物的體外溶出度。因?yàn)?，在體外溶出介質(zhì)中加入一定濃度的表面活性劑或增溶劑等附加劑，可改善難溶性藥物在水溶性介質(zhì)中的浸潤狀態(tài)，更好地模擬體內(nèi)過程。為了更接近人體胃腸環(huán)境，還可以用與生物相關(guān)的溶出介質(zhì)（Biorelevantdissolutionmedias）,因?yàn)槠湓靸r(jià)較高配制復(fù)雜，因此應(yīng)用范圍還不是很廣泛，這些溶出介質(zhì)有FaSSIF、FeSSIF、SGF和FaSSGF，其pH值分別為：pH6.5、pH5.0、pH1.2和pH1.8。

5、體內(nèi)-體外的相互關(guān)系

本文分別從BCS、溶出度研究方面和BA/BE研究評價(jià)方法方面作了一些介紹。溶出度測定在藥物研發(fā)過程中已經(jīng)成為一種重要的工具，應(yīng)用體外溶出度測定反映其體內(nèi)的生理循環(huán)過程，模擬藥物體內(nèi)的釋放行為，作為質(zhì)量控制以保證批與批之間的一致，其反映的是生產(chǎn)工藝的可重復(fù)性，這些作用已成為體外溶出度測定的重要價(jià)值體現(xiàn)。如葉冬梅等[16]研究比較了不同廠家的別嘌呤醇片的溶出度，結(jié)果A、B兩廠家溶出度45min結(jié)果符合規(guī)定，C廠家則不符合規(guī)定，三廠家的溶出參數(shù)T50、Td、m有極顯著差異。說明體外溶出度試驗(yàn)對控制藥物質(zhì)量具有重要作用。

通過溶出度測定結(jié)果既能反映產(chǎn)品的一致性又能反映其體內(nèi)生物利用度當(dāng)然是再好不過了，但對于藥物制劑和分析工作者來說顯然是需要大量體內(nèi)-體外試驗(yàn)去驗(yàn)證的。水難溶性藥物制劑是藥典規(guī)定需要進(jìn)行生物利用度和溶出度測定的藥物類型之一，因此，在實(shí)際工作中，對于具有良好體內(nèi)-體外相關(guān)性的藥物，通過測定體外溶出度來預(yù)測難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度，進(jìn)而篩選制劑處方和控制其質(zhì)量具有重要的意義，例如BCS分類中的第一類藥物。藥物的生物利用度試驗(yàn)操作過程較溶出度試驗(yàn)復(fù)雜，藥物制劑的活性成分只有在預(yù)期時(shí)間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度才能產(chǎn)生最佳療效。但是大部分藥物體外評價(jià)還不能代替其體內(nèi)研究試驗(yàn)，如王萍等[17]研究比較了四廠家的卡馬西平片溶出度和生物利用度結(jié)果。從體外實(shí)驗(yàn)看出，不同藥廠及同廠不同批號(hào)卡馬西平片的含量、崩解時(shí)限均符合規(guī)定，但各樣品間的崩解時(shí)限及溶出度差異較大(P<0.01)，且C廠的卡馬西平片溶出度未達(dá)中國藥典規(guī)定要求；從體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)看出，不但不同廠卡馬西平片的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC有顯著的差異(P<0.01)，而同一廠家B廠的2個(gè)批號(hào)樣品的體外質(zhì)量雖然均符合藥典的要求，但其生物利用度卻存在著非常顯著的差異。由此可以看出，在某些品種中不同廠家的產(chǎn)品質(zhì)量--不論在體內(nèi)還是在體外都可能存在較大差異，即使是同廠家不同批號(hào)的產(chǎn)品的質(zhì)量問題也不能忽視，更加說明體內(nèi)體外研究的重要性。

體內(nèi)-體外相關(guān)性就是將藥物劑型在體外的變化情況與其在體內(nèi)的生物藥劑學(xué)一藥動(dòng)學(xué)變化情況關(guān)聯(lián)起來，它是體外溶出度和體內(nèi)生物利用度參數(shù)的函數(shù)。也就是說研究某個(gè)藥物制劑的體內(nèi)-體外相關(guān)性的目的，在于建立一個(gè)可以說明生物利用度的體外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，和用作制劑批量生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控指標(biāo)。即便當(dāng)前由于體外溶出度測定與體內(nèi)生物利用度評價(jià)存在一定的問題，但本作者相信隨之科技的進(jìn)步，體外溶出度測定試驗(yàn)在不久的將來在模擬體內(nèi)行為方面會(huì)發(fā)揮更大的作用。

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