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摘要：

隨著納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的深入研究，臨床診斷技術(shù)及治療水平也得以提高。本文就納米技術(shù)、納米技術(shù)在腫瘤治療中的應(yīng)用、用于腫瘤治療的納米粒子作一簡要闡述，并提出相關(guān)建議和期望。

關(guān)鍵詞：

納米技術(shù)；腫瘤診斷；腫瘤治療

目前，腫瘤已經(jīng)嚴(yán)重地威脅著人類的健康，如何提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確性和治療的靶向性一直都是臨床研究的重點(diǎn)，納米技術(shù)是指在納米尺寸（1~100nm）內(nèi)，研究電子、原子和分子的運(yùn)動(dòng)規(guī)律和特性的一種高新技術(shù)，該技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景，本文就納米技術(shù)在腫瘤的診斷和治療中的應(yīng)用做一簡要闡述。

1納米診斷技術(shù)在腫瘤中的應(yīng)用

當(dāng)前，臨床上針對(duì)腫瘤的多種診斷手段都存在準(zhǔn)確性和靈敏度低的問題，納米技術(shù)的出現(xiàn)可大大改善這一局面。

1.1細(xì)胞分離技術(shù)

一直以來，從大量外周血中篩選出極少量的腫瘤細(xì)胞是一項(xiàng)難題，納米細(xì)胞分離技術(shù)尤其是免疫磁性分離技術(shù)的出現(xiàn)有助于快速獲取細(xì)胞標(biāo)本，使其成為可能。目前，Wang等[1]發(fā)現(xiàn)基于該技術(shù)產(chǎn)生的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumorcells，CTCs）檢測表明，在乳腺癌等領(lǐng)域，腫瘤患者的預(yù)后與其外周血中的CTCs計(jì)數(shù)有著明顯的相關(guān)性，甚至在化療過程中，可以反映患者對(duì)當(dāng)前化療方案是否敏感，有一定的輔助治療作用。

1.2納米造影劑

將無機(jī)納米粒子用作新型的生物造影材料，不僅可以提供較好的檢測信號(hào)對(duì)比度和生物分布度，并有望將現(xiàn)有解剖學(xué)層面的造影技術(shù)推向分子水平從而提高診斷效率。Chen等[2]研究表明包裹金納米棒－液態(tài)氟碳的納米級(jí)造影劑，實(shí)現(xiàn)了體外超聲／光聲雙模態(tài)增強(qiáng)顯影。另有研究表明多功能納米造影劑Fa-PEI-SPIO可高效負(fù)載MRI和熒光造影劑實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞的高效率敏感顯像，并同時(shí)實(shí)現(xiàn)目的基因的傳輸[3,4]。

1.3納米傳感器

納米傳感器可獲取活細(xì)胞內(nèi)多種電、化學(xué)反應(yīng)的動(dòng)態(tài)信息，用于監(jiān)測腫瘤細(xì)胞中的異常情況，對(duì)認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生及指導(dǎo)腫瘤的診斷與治療都有著深遠(yuǎn)的意義。Wang等[5]已開發(fā)出一種含有嵌入金納米顆粒的碳基傳感器的裝置Nano-nose，分析了呼吸氣體成分，確定肺癌患者存在的氣體成分。

2納米技術(shù)在腫瘤治療中的應(yīng)用

化療作為腫瘤治療的重要手段，存在毒副作用大的問題，納米技術(shù)的引入能夠提高化療的靶向性，為腫瘤的治療提供了新的思路。

2.1納米靶向載體系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用

納米藥物載體即溶解或分散有藥物的各種納米顆粒，如納米囊、納米球、納米脂質(zhì)體等。納米靶向載體因其表面經(jīng)過生物或理化修飾后具有靶向作用，可以作為良好的腫瘤藥物與基因載體，具有比表面積大、無免疫原性、在血液中有較長的循環(huán)時(shí)間等特點(diǎn)，大大降低了藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用。Yao等[6]以PVP-β環(huán)糊精作為親水嵌段，金剛烷—聚天冬氨酸為疏水嵌段構(gòu)建了嵌段聚合物，其自組裝形成的納米粒尾靜脈注1h后就能到達(dá)腫瘤部位，表現(xiàn)出明顯的腫瘤靶向性。Gao等[7]將細(xì)菌膜包覆到30nm左右的金納米粒表面（BM-AuNP）用于淋巴結(jié)靶向。

2.2納米中藥在腫瘤治療中的應(yīng)用

納米中藥是運(yùn)用納米技術(shù)制造的粒徑小于100nm的中藥有效成分、原藥及其復(fù)方制劑。同傳統(tǒng)中藥相比，納米中藥對(duì)一些腫瘤細(xì)胞株和動(dòng)物腫瘤甚至人體晚期癌腫均顯示了良好的抑制效應(yīng)。Huang等[8]成功制備了粒徑為97.5nm的冬凌草三嵌段共聚物納米膠束，并與冬凌草甲素進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果表明冬凌草三嵌段共聚物納米膠束對(duì)小鼠H22瘤體的抑制率明顯高于傳統(tǒng)的冬凌草甲素。

2.3磁控納米載藥系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用

多項(xiàng)研究表明磁控納米載藥系統(tǒng)在腫瘤的治療中能夠達(dá)到很好的靶向效果，具有很大的應(yīng)用前景。

2.3.1磁控納米載藥系統(tǒng)

磁控納米載藥系統(tǒng)具有磁特性，在外加磁場的作用下，抗腫瘤藥物能及時(shí)、定點(diǎn)、定向地聚集到病灶處，既能最大程度的濃集效應(yīng)分子，又能使體內(nèi)磁性微粒在治療結(jié)束后得以徹底有效的清除，以減少其在體內(nèi)慢性蓄積的毒性作用。Assa等[9]的研究表明，磁性納米藥物運(yùn)載系統(tǒng)在腫瘤的治療中具有極大的應(yīng)用潛力。

2.3.2磁性納米材料對(duì)腫瘤的熱療作用

磁熱療即應(yīng)用直接或靜脈注射的方法將產(chǎn)熱材料定向匯聚于腫瘤部位，在交變磁場的作用下產(chǎn)生磁熱效應(yīng)，將腫瘤組織加熱至42~48℃高溫，以使腫瘤細(xì)胞死亡的新技術(shù)。Beik等[10]將磁性陽離子脂質(zhì)體注射到MM46小鼠乳腺癌中，利用交變磁場使腫瘤表面溫度達(dá)到45℃，經(jīng)過幾次重復(fù)磁熱療，所有小鼠的腫瘤均完全退化。該技術(shù)如可同時(shí)利用受體—配體特異性結(jié)合的特性，將磁粒子準(zhǔn)確輸送到腫瘤組織，將能達(dá)到靶向熱療的目的。

2.3.3磁性納米微球?qū)δ[瘤血管的磁控栓塞作用

磁性納米微球因具有體積微小、磁控導(dǎo)向等特點(diǎn)，能夠在外加磁場的作用下進(jìn)入并滯留在腫瘤組織的末梢血管床，部分或完全地阻斷血管內(nèi)的血流?；菪褫x等[11]用自制的聚甲基丙烯酸甲醋磁性微球?qū)ρ軆?nèi)栓塞進(jìn)行了探討實(shí)驗(yàn)表明，PMMA磁性微球具有磁響應(yīng)能力強(qiáng)、磁控栓塞效果好，在高血流速情況下仍能實(shí)現(xiàn)靶位栓塞等優(yōu)點(diǎn)。

2.4納米控釋系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用

納米控釋系統(tǒng)在腫瘤藥物輸送方面的優(yōu)越性得益于其可緩釋藥物、減少給藥劑量、提高藥物的穩(wěn)定性等特性。Zhang等[12]利用對(duì)酸性敏感的腙鍵將抗癌藥物阿霉素共價(jià)鍵連在介孔二氧化硅的表面，同樣可以實(shí)現(xiàn)pH敏感的抗癌藥物阿霉素的釋放，從而有效地抑制人宮頸癌細(xì)胞的增殖。

3用于腫瘤治療的納米粒子

為提高腫瘤的療效，在傳統(tǒng)材料的基礎(chǔ)上開發(fā)出生物相容性及可降解性好、緩控釋速度適中、靶向性強(qiáng)的納米制劑成為研究的重中之重。

3.1可生物降解的天然高分子聚合物

3.1.1多糖類

3.1.1.1殼聚糖

殼聚糖是一類無毒且具有良好生物相容性、可塑性和成膜性的聚多糖，被用作靶向給藥載體而降低藥物的毒副作用。Abouelmagd等[13]將低相對(duì)分子質(zhì)量（低于6500）的殼聚糖通過多巴胺聚合的方法連接到聚乳酸—羥基乙酸共聚物（PLGA）上，減少了巨噬細(xì)胞的吞噬，增加了酸性環(huán)境下細(xì)胞對(duì)藥物的攝取。

3.1.1.2海藻酸鈉

海藻酸鈉具有無毒及可生物降解等優(yōu)點(diǎn)。Guo等[14]制備了一種以甘草次酸為肝靶向因子的海藻酸鈉pH響應(yīng)型靶向納米給藥系統(tǒng)，研究表明，該納米粒的生物利用度和半衰期及其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率均有顯著提高。

3.1.1.3透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸（Hyaluronicacid，HA）又名玻尿酸，除具有良好的生物相容性、可降解性及非免疫原性等特點(diǎn)外還具有主動(dòng)靶向到CD44受體的作用，因此可作為靶向因子用于修飾其它載體材料，促進(jìn)其對(duì)腫瘤組織的靶向性[15]。

3.1.2蛋白類

3.1.2.1白蛋白

白蛋白受體（gp60、gp30、gp18等）廣泛存在于腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮的細(xì)胞膜上，故白蛋白可作為構(gòu)建藥物載體的優(yōu)良材料。Ru-go等[16]將454例乳腺癌患者隨機(jī)分為白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-PTX）組和紫杉醇注射劑（CrE-PTX）組，結(jié)果顯示，nab-PTX組緩解率顯著高于CrE-PTX組（33%vs.19%），并且nab-PTX治療組無過敏反應(yīng)出現(xiàn)，提示nab-PTX治療乳腺癌的安全性和有效性優(yōu)于CrE-PTX。

3.1.2.2酪蛋白

酪蛋白毒性較低且有較高的生物相容性，是理想的藥物載體。有研究人員在合成的酪蛋白納米粒子中負(fù)載了順鉑，通過近紫外活體成像技術(shù)觀察到該粒子能夠在腫瘤部位有效地富集，顯示出了較好的腫瘤靶向作用[17]。

3.1.2.3脂蛋白

脂蛋白是一種大量存在于人體的天然脂質(zhì)運(yùn)輸載體，作為載體材料能夠延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。Ding等[18]將載脂蛋白apoA-I和穿膜肽（CPP）插入到脂質(zhì)納米粒表面構(gòu)建了一個(gè)雙功能的仿生HDL用于藤黃酸的遞送，提高了對(duì)腫瘤組織的靶向性。然而由于脂蛋白均來源于血漿，既難以大規(guī)模生產(chǎn)，又在生物安全性方面也受到質(zhì)疑，因此Simonsen等[19]開發(fā)出了新型的仿HDL納米載體顆粒（HPPS）。

3.1.2.4乳鐵蛋白

Zhang等[20]制備了藤黃酸—乳鐵蛋白納米粒，用于提高藥物的口服吸收和抗腫瘤活性，同時(shí)降低藥物的毒副作用。此外，利用乳鐵蛋白受體存在于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的依據(jù)，可對(duì)腦部腫瘤發(fā)揮治療作用。

3.2可生物降解的合成高分子聚合物材料

聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚羥基乙酸（PGA）是乳聚酯類高分子材料，現(xiàn)已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域研究最多的載體材料之一。Kwak等[21]將紫衫醇負(fù)載在PEG-PLA納米粒上，同時(shí)采用MT1-AF7p修飾納米粒，實(shí)現(xiàn)了對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靶向治療作用。當(dāng)前對(duì)共聚物的研究也較為常見，如聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物（PLA/PLGA-b-PEG）等[22]。

3.3不可生物降解的靶向納米材料

3.3.1碳納米管

碳納米管是由層狀結(jié)構(gòu)的石墨片卷曲而成，因其獨(dú)特的中空結(jié)構(gòu)和納米管徑可作為遞藥載體。Sajid等[23]用生物大分子對(duì)碳納米管進(jìn)行了非共價(jià)修飾，除提高其對(duì)腫瘤的親和力外還避免了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)它的迅速清除，降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。

3.3.2納米石墨烯及其衍生物

近幾年在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究方面石墨烯及其衍生物——氧化石墨烯（grapheneoxide，GO）發(fā)展迅速。GO含有大量的羧基、羥基和環(huán)氧基團(tuán)，這些含氧活性基團(tuán)的引入不僅使其擁有較好的穩(wěn)定性和水溶性，而且可使其更易于被修飾而具有了功能化作用，其中，作為藥物載體就是其重要的功能之一。Chen等[24]報(bào)道了一種新穎的藥物靶向遞送系統(tǒng)，即通過原位還原法將銀納米粒負(fù)載于GO上，再載藥，制得的遞藥系統(tǒng)可通過表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）—熒光結(jié)合光譜檢測，觀察到其中藥物的胞內(nèi)釋放行為，故能用于癌細(xì)胞內(nèi)的藥物輸送和成像。

3.3.3金納米粒

金納米粒（goldnanoparticles，GNPs）是一種新型的載體材料，鑒于其表面單層被修飾后可與多種藥物結(jié)合的特點(diǎn)而受到了廣泛的關(guān)注。Favi等[25]通過巰基聚乙二醇與紫杉醇共價(jià)連接之后再與金納米粒子偶聯(lián)，制備了PTX-PEG-GNP共聚物，該共聚物不僅提高了藥物的穩(wěn)定性，也增加了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的聚集和腫瘤殺傷效果。

3.3.4介孔二氧化硅

介孔二氧化硅因其不同的孔徑可以直接包埋藥物，還可與其他載體材料合用，連接適當(dāng)?shù)陌邢蛞蜃又瞥砂邢蚣{米載體以發(fā)揮快速殺傷這些腫瘤細(xì)胞的作用。Wang等［26］首先制備了Fe3O4@SiO2核—?dú)ぜ{米粒，并進(jìn)一步合成Fe3O4@MgSiO3磁性介孔納米復(fù)合材料，并將之用于在體靶向研究和抗腫瘤體外體內(nèi)研究，結(jié)果顯示，人肝母細(xì)胞瘤耐藥細(xì)胞Hep-G2/MDR細(xì)胞對(duì)復(fù)合材料多柔比星攝取較游離多柔比星溶液有5倍的增幅。

3.3.5磁性納米靶向載體材料

磁小體作為載體材料，其膜上存在大量的活性功能基團(tuán)，可通過氨基、羧基、巰基以及分子架橋的方式偶聯(lián)藥物。Deng等[27]將抗腫瘤藥物阿糖胞苷成功負(fù)載于磁小體表面，所得的納米粒徑在（72.7±6.0）nm，其不僅具有長循環(huán)作用，還能改善阿糖胞苷的釋藥行為，解決了藥物的突釋現(xiàn)象。

4存在的問題及展望

綜上所述，納米技術(shù)在腫瘤的治療方面展現(xiàn)出了巨大的潛力，納米顆粒的發(fā)展為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步帶來了許多可能性。但是，本研究認(rèn)為關(guān)于納米技術(shù)的研究尚存在一些問題：①研究內(nèi)容多聚焦在體外研究；②趨向于評(píng)價(jià)急性毒性和死亡率，評(píng)價(jià)慢性毒副作用及致病率的研究很少［28］。此外，對(duì)于納米技術(shù)應(yīng)用于腫瘤的治療，本研究有以下設(shè)想：①采取多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)，將更多效果更好的納米中藥應(yīng)用于腫瘤的治療。②有針對(duì)性地將不同類型的高分子材料組合起來，取長補(bǔ)短，使所得的復(fù)合材料具有更多功能將會(huì)是研究靶向給藥制劑的重點(diǎn)。③納米粒子在腫瘤個(gè)體化治療上應(yīng)具有廣闊的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)：

[1]惠旭輝,高立達(dá),何能前.聚甲基丙烯酸甲醋磁性微球血管內(nèi)栓塞實(shí)驗(yàn)研究[J].四川醫(yī)學(xué),2001,22(10):928-929.

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作者:汪湄 黨學(xué)娟 李晶瑩 梁永娟 王秀月 陳徹 單位:甘肅中醫(yī)藥大學(xué)