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本文作者：楊文利桑艷梅劉敏谷奕朱逞倪桂臣作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)科

1診療經(jīng)過

10例患兒入院后經(jīng)相關(guān)實驗室檢查確診為ndm，并根據(jù)臨床特征初步判斷為PNDM?；純捍_診后首先應(yīng)用胰島素進行治療，胰島素治療起始劑量介于每日1．1～1．5u/kg之間。其中5例PNDM患兒于病情平穩(wěn)后用格列苯脲進行了為期2～3周的試驗性治療。其中2例有效，用格列苯脲(每日0．9mg/kg)完全取代了胰島素治療;1例部分有效，用格列苯脲(每日1．0mg/kg)和胰島素(每日0．4u/kg)聯(lián)合方案進行治療;另2例患兒對格列苯脲治療無效，繼續(xù)用胰島素進行治療。

2隨訪

出院后經(jīng)長達2～8年的隨訪，10例患兒均一直未緩解，提示本組患兒均患有PNDM。病例1生后3個月26d確診為NDM，后逐漸出現(xiàn)生長遲緩，7歲10個月時經(jīng)X線檢查確診為多發(fā)性骨骺發(fā)育不良。8歲3個月時，患兒無明顯誘因出現(xiàn)一過性肝功能衰竭(ALT2733IU/L，AST7908IU/L)，經(jīng)過一系列的保肝治療，3周后肝功能逐漸恢復(fù)正常。住院期間發(fā)現(xiàn)患兒伴發(fā)有孤立性中樞性甲狀腺功能減退，遂予以優(yōu)甲樂治療?；純褐橇Πl(fā)育正常，臨床診斷為Wolcott-Rallison綜合征。病例2和病例3經(jīng)長期隨訪，至生后2歲糖尿病仍未緩解，且同時伴發(fā)肌無力、運動和智力發(fā)育落后等神經(jīng)系統(tǒng)的異常，臨床診斷為intermediateDEND(iDEND)綜合征。其余7例患兒生長發(fā)育均正常。10例患兒中3例應(yīng)用格列苯脲治療有效者，經(jīng)長期隨訪，血糖控制良好，無明顯低血糖等副作用發(fā)生。其余7例患兒均應(yīng)用胰島素進行治療，血糖控制良好，無明顯胰島素治療副作用的發(fā)生。

NDM是一組由單基因突變導(dǎo)致的特殊類型糖尿病，以胰島素分泌不足和高血糖為特征［6］。NDM最初是指新生兒期發(fā)生的糖尿病，近年大量研究發(fā)現(xiàn)，生后6個月之內(nèi)的糖尿病患兒均是由于單基因突變所導(dǎo)致的，故已將該病診斷的年齡切點改為生后6個月［4］。TNDM約占NDM的50%，通常伴有宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)、糖尿病發(fā)病年齡較小(多于生后1個月內(nèi)診斷，平均診斷年齡為生后6d)、較少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，胰島素的起始劑量也較低，大部分在1年內(nèi)緩解，約60%患兒至青春期可再次發(fā)生糖尿病。與TNDM相比，PNDM患兒起病相對較晚，宮內(nèi)發(fā)育遲緩及低出生體重所占比例較小，但病情較重，更容易發(fā)生酮癥酸中毒及出現(xiàn)丙酮尿，脫水發(fā)生率也較高，同時早期即可出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥［7］。PNDM需終身用胰島素或格列苯脲治療［8-10］。臨床區(qū)分PNDM和TNDM主要依據(jù)患兒的臨床特征及患兒發(fā)病后糖尿病是否能夠緩解。目前區(qū)分PNDM和TNDM的年齡切點是18個月，如患兒生后18個月NDM仍未緩解，則臨床診斷為PNDM［11］。

本研究中，10例患兒均于生后6個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病表現(xiàn)，均存在胰島素分泌不足，胰島素自身抗體均為陰性，NDM診斷成立。本研究中患兒起病相對較晚，均為新生兒期以后起病，起病時均伴有不同程度的脫水及酮癥酸中毒，胰島素治療起始量較大(每日1．1～1．5u/kg)，符合PNDM的臨床特征。出院后隨訪發(fā)現(xiàn)患兒至生后2歲半仍未緩解，故臨床分型考慮均為PNDM［10-11］。

迄今已發(fā)現(xiàn)了十幾種與PNDM相關(guān)的致病基因，其中KCNJ11基因(編碼Kir6．2亞單位)和AB-CC8基因(編碼SUR1亞單位)為PNDM的主要致病基因。Kir6．2亞單位在胰島β細胞、腦組織、心肌、骨骼肌中均有分布，SUR1亞單位在神經(jīng)細胞中也有分布。由于上述兩種亞單位在不同組織的廣泛分布，導(dǎo)致其編碼基因突變后，臨床上不僅表現(xiàn)為糖尿病，而且同時可伴有其他的臨床癥狀和體征。研究顯示，Kir6．2基因(KCNJ11)突變導(dǎo)致的PNDM患兒中，約1/3伴有神經(jīng)癥狀;部分PNDM(約5%)在高血糖的同時伴有發(fā)育遲緩、肌無力、癲癎，稱為DEND綜合征［12］。也有部分患兒僅表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和肌無力，而無癲癎表現(xiàn)，稱為iDEND綜合征［13］。本研究中，病例2和病例3確診為NDM后，均陸續(xù)出現(xiàn)肌無力、運動和智力發(fā)育落后等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，且均無癲癎發(fā)作病史，故臨床診斷考慮為iDEND綜合征。

除DEND和iDNED綜合征以外，PNDM還常伴發(fā)其他系統(tǒng)的損害，如PNDM伴胰腺先天性發(fā)育不全、IPEX綜合征、Fanconi-Bickel綜合征、Wolcott-Rallison綜合征等［14-17］。本研究中，病例1生后表現(xiàn)出多種與Wolcott-Rallison綜合征相關(guān)的臨床癥狀:首先出現(xiàn)PNDM，之后陸續(xù)出現(xiàn)多發(fā)性骨骺發(fā)育不良、生長遲緩、急性肝功能衰竭、孤立性中樞性甲狀腺功能減退等表現(xiàn)，其臨床特征與文獻報道一致［18-19］。

大部分PNDM需要胰島素進行治療，近年研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)由KCNJ11基因和ABCC8基因突變所導(dǎo)致的PNDM患者，對格列苯脲治療有效［20］。目前推薦格列苯脲治療NDM的起始劑量為每次0．05mg/kg，每日2次，最大量不超過每日1mg/kg。

本研究應(yīng)用格列苯脲對5例臨床確診為PNDM的患兒進行了試驗性治療。其中2例臨床診斷為iDEND綜合征的患兒均對格列苯脲治療有效，完全以格列苯脲取代了胰島素治療;1例患兒部分有效，應(yīng)用格列苯脲和胰島素聯(lián)合方案進行治療，經(jīng)長期隨訪，3例對格列苯脲治療有效的患兒血糖均控制良好，無低血糖等明顯副作用的發(fā)生。用口服降糖藥治療替代胰島素治療PNDM可以減輕患兒家長的經(jīng)濟負擔及患兒每日多次注射胰島素所帶來的痛苦，也在一定程度上避免和減少了胰島素治療所導(dǎo)致的各種并發(fā)癥的發(fā)生。