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摘要：伴隨社會(huì)人口老齡化和人們保健意識(shí)的增強(qiáng)以及社會(huì)福利的改善，老年人使用各種藥物的頻率明顯增加，因此用藥導(dǎo)致的腎功能損害也顯著增多?，F(xiàn)就老年人藥物相關(guān)性急性腎功能障礙的防治問題進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：老年人;藥物;腎功能障礙

1老年人藥物相關(guān)性腎功能障礙的基本情況

據(jù)報(bào)道，甘露醇相關(guān)性急性腎功能障礙的發(fā)生率為2.3%～6.1%〔1〕，老年人高達(dá)17.6%～25.4%〔2〕，高危人群，包括老年人，造影劑致腎功能損害發(fā)生率為20%～30%〔3〕。劉麗秋等〔4〕統(tǒng)計(jì)3300多例住院病人的資料，藥物相關(guān)性急性腎功能障礙146例，其中老年人78例，占53.4%。在該組病例中，57.7%與使用右旋糖酐和代血漿有關(guān);近20%為氨基糖甙類抗生素所致。研究〔4,5〕顯示，藥物相關(guān)性急性腎功能障礙中約63%～69%為少尿型，少尿時(shí)間約為(14.4±10.2)d;31%～37%為非少尿型;83.4%為靜脈給藥引起;16.6%與腸道用藥相關(guān);病死率約為22.3%;75.8%可治愈康復(fù)。

2老年人藥物相關(guān)性腎功能障礙的高危因素

2.1老年人腎功能的改變正常情況下，伴隨年齡增長(zhǎng)，各器官功能均逐漸衰退，腎臟尤為明顯。40歲以后每增長(zhǎng)一歲，腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低1%，50歲以后每年下降1.42%。腎小管功能下降更快。肌酐清除率也隨增齡而降低，大約每10年降低10%〔6〕。因此，老年人的腎臟儲(chǔ)備功能、調(diào)節(jié)機(jī)制和適應(yīng)能力均有衰減，僅有很小的代償范圍，對(duì)低血容量、缺血缺氧、水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)、藥物和毒物均極為敏感，很容易誘發(fā)腎小球?yàn)V過率減少和腎小管壞死，這是老年人藥物相關(guān)性急性腎功能障礙多發(fā)的生理基礎(chǔ)。

2.2各種慢性疾病對(duì)腎功能的影響高血壓、冠心病、腦動(dòng)脈硬化和糖尿病是老年人的常見疾病。它們經(jīng)常累及腎臟，高血壓容易合并腎小動(dòng)脈硬化，冠心病容易合并左心功能不全，糖尿病容易合并糖尿病腎病，老年人有時(shí)還容易發(fā)生脫水和血容量低下，這些都將進(jìn)一步損害腎功能的代償機(jī)制，構(gòu)成藥物相關(guān)性急性腎功能障礙的高危因素。據(jù)報(bào)道〔4〕，老年人藥物相關(guān)性急性腎功能障礙的病例中，66.7%患有高血壓，62.8%患有腎小動(dòng)脈硬化，52.6%患腦血管病，48.7%患冠心病，37.2%患糖尿病，僅11.5%沒有慢性基礎(chǔ)疾病。

3腎毒藥物引發(fā)腎功能障礙的病理機(jī)制

目前，對(duì)腎毒藥物導(dǎo)致腎功能障礙的病理機(jī)制可歸納為以下幾個(gè)方面。①影響血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)，降低腎臟灌注，甚至導(dǎo)致腎皮質(zhì)、髓質(zhì)和腎小管供血不足。②引起腎小球病變或減少腎小球?yàn)V過率，例如腎病綜合征，腎小球腎炎等。③損害腎小管上皮細(xì)胞，干擾細(xì)胞凋亡和正常功能，引發(fā)急性腎小管壞死或滲透性腎病。④阻塞腎小管，造成梗阻性腎病。⑤導(dǎo)致腎小管間質(zhì)性病變，包括急性過敏性間質(zhì)性腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死等。

4各類藥物的腎毒特點(diǎn)及防治

4.1放射造影劑現(xiàn)已明確，放射造影劑有潛在腎毒性，引起的急性腎損害叫造影劑腎病。一般發(fā)生率為1.2%～1.6%，在老年人可達(dá)25%～60%，病死率為3.8%～64%〔7,8〕。造影劑腎病的主要臨床表現(xiàn)是蛋白尿、血尿、管型尿和酶尿，尿濃縮功能下降，表現(xiàn)為非少尿型腎功能障礙，僅30%有一過性少尿，7～10d后尿量和血肌酐恢復(fù)正?！?,9〕。放射造影劑主要通過改變腎血流動(dòng)力學(xué)和直接損害腎小管上皮細(xì)胞導(dǎo)致腎功能障礙。原有腎臟疾患、糖尿病、高血壓等的病人，對(duì)放射造影劑的腎毒性反應(yīng)敏感。這些人接受造影時(shí)應(yīng)盡量選用低濃度低滲的造影劑，以減輕腎毒性。低血容量明顯加重造影劑的腎毒性。給造影劑之前，輸注足量的生理鹽水有良好的腎毒預(yù)防作用;加用碳酸氫鈉堿化尿液效果可能更好;最好不用脫水利尿藥〔10,11〕。

4.2非類固醇抗炎藥非類固醇抗炎藥包括阿司匹林、布洛芬、撲熱息痛和酮洛酸等。普通病人按常規(guī)使用這些藥物一般是安全的。由于老年人存在藥物相關(guān)性腎功能障礙的高危因素，這些藥物的腎毒性就變得非常明顯。正常情況下，腎血流降低時(shí)，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)加快合成分泌前列腺素，以擴(kuò)張腎血管，拮抗血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、加壓素和內(nèi)皮素等引起的腎血管收縮〔12〕。非類固醇抗炎藥抑制環(huán)氧合酶，使花生四烯酸合成前列腺素減少，干擾腎血流下降的代償機(jī)制，導(dǎo)致腎缺血、腎功能障礙。該類藥物的腎毒效應(yīng)取決于藥物特性、給藥劑量和用藥持續(xù)時(shí)間。阿司匹林引起腎功能障礙的可能性最小;消炎痛則最大;布洛芬、二氯苯胺苯乙酸鈉、甲氧奈丙酸等為中等;酮洛酸和環(huán)氧合酶2抑制劑也要慎用于老年人，因?yàn)橛袝r(shí)僅給很小劑量就可發(fā)生急性腎功能障礙，導(dǎo)致血肌酐快速上升，尿鈉和尿量急劇下降。這些藥還可引起腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死和水電解質(zhì)紊亂。非類固醇抗炎藥引發(fā)的腎功能障礙停藥后可以恢復(fù)〔13,14〕。

4.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑根據(jù)資料顯示，該兩類藥物確實(shí)有腎臟毒副作用，臨床也有使用這些藥物引起急性腎功能障礙的報(bào)道。尤其老年人，如若與非類固醇抗炎藥配伍使用，更容易發(fā)生。其機(jī)制與非類固醇抗炎藥物相似，具有抗前列腺素作用，干擾腎臟自我調(diào)節(jié)腎小球壓和降低腎小球?yàn)V過率〔13〕。

4.4腫瘤化療藥物癌瘤浸潤(rùn)或壓迫腎臟及輸尿管，造成尿路阻塞，可以影響腎功能;癌瘤晚期，癌細(xì)胞溶解，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)(鉀、磷和嘌呤衍化物核苷酸等)快速釋放，超出腎臟排泄能力，出現(xiàn)高鉀、高磷、高尿酸和低鈣血癥，并伴有代謝異常，叫做腫瘤溶解綜合征〔15〕。給予化療藥物，病人出現(xiàn)惡心嘔吐，加重營(yíng)養(yǎng)不良、血容量不足和癌細(xì)胞破壞溶解，可促發(fā)腎功能障礙。尿酸結(jié)晶和磷酸鈣沉淀物可以阻塞腎小管;細(xì)胞溶解釋放的嘌呤核苷酸最終被黃嘌呤氧化酶代謝為尿酸，血尿酸濃度快速增加，在腎集合管形成結(jié)晶和尿都將加重腎功能障礙。惡性血液病，如急性淋巴細(xì)胞性白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s)和非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkin′s)，以及高乳酸脫氫酶血癥、癌瘤的廣泛骨髓轉(zhuǎn)移和對(duì)化療特別敏感的血液病人，均有發(fā)生癌細(xì)胞溶解，引發(fā)阻塞性腎功能障礙的危險(xiǎn)〔16〕。

當(dāng)出現(xiàn)癌細(xì)胞溶解和腎功能障礙時(shí)，要盡快補(bǔ)足液量，確保有效循環(huán)血量，改善腎灌注。也可同時(shí)靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，使尿酸轉(zhuǎn)化為離子形式，增加排泄，保持尿pH在7.0以上時(shí)尿酸排泄最佳。黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌呤醇可減少尿酸形成，每天可口服800mg。重組型尿酸氧化酶，可使尿酸轉(zhuǎn)化為更易溶解的形式，促進(jìn)尿酸排泄〔15,16〕。必要時(shí)也可進(jìn)行腎臟替代治療。

4.5氨基糖苷類抗生素該類藥物腎毒作用明確，由于抗革蘭氏陰性桿菌效果良好，臨床上仍在繼續(xù)使用。氨基糖苷類抗生素的血漿蛋白結(jié)合率較低，主要通過腎小球?yàn)V過排瀉;藥物聚積在腎小管，直接損害內(nèi)皮細(xì)胞;離子型氨基糖苷類還可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，損壞線粒體和鈉鉀ATP泵，影響細(xì)胞的蛋白合成及再吸收;破壞溶酶體，引起溶酶毒素釋放，導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔17〕。近端腎小管損害的最早表現(xiàn)是酶尿，但一般臨床不易發(fā)現(xiàn)。氨基糖苷類的腎毒臨床特征是，用藥5～10d發(fā)病，血漿尿素氮和肌酐升高，其高度可能與預(yù)后有關(guān)。典型的腎衰為非少尿型，通常終止用藥后可以恢復(fù)，但需要較長(zhǎng)時(shí)間。因?yàn)樵撍幇胨テ陂L(zhǎng)達(dá)106h，排泄緩慢，停藥3w方可完全從體內(nèi)清除〔2〕。氨基糖苷類發(fā)生腎毒損害的高危因素包括原有腎功能不全、低血容量、腎灌注下降等。用藥劑量、持續(xù)時(shí)間、累計(jì)藥量和發(fā)現(xiàn)、處理是否及時(shí)等都可直接影響預(yù)后。由于該類藥物屬于濃度依賴性抗生素，所以大劑量，長(zhǎng)間隔給藥可以提高抗菌效果，并延長(zhǎng)腎代償恢復(fù)時(shí)間，降低腎毒性〔17,18〕。一旦發(fā)現(xiàn)腎毒性跡象，及時(shí)更換抗生素，也可有效減輕腎損害。該類藥物的腎毒性，按其強(qiáng)度遞減的順序是慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星等。使用氨基糖苷類抗生素，最好不與頭孢類和脫水利尿劑合用〔2,5〕。

4.6兩性霉素B為廣譜抗真菌藥。兩性霉素B可引發(fā)全身及腎動(dòng)脈收縮，造成腎缺血和腎細(xì)胞膜通透性增加。該藥進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞促進(jìn)凋亡和壞死〔18,19〕。兩性霉素B可導(dǎo)致少尿型腎衰，血尿素氮、肌酐升高，血鉀、鈉、鎂紊亂。單次或累計(jì)大劑量使用為腎損害的誘因。原有腎功能不全、血容量減少病人使用兩性霉素B更易發(fā)生急性腎功能障礙〔18〕。保持血鈉和容量負(fù)荷正?？蓽p輕血管收縮，降低腎毒性。避免同時(shí)使用其他腎毒藥物也能減少急性腎功能障礙的發(fā)生。脂質(zhì)體兩性霉素B腎毒性明顯減輕，可以選用〔19〕。目前還有許多其他替代品，如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬靜等。

4.7阿昔洛韋這種抗病毒藥通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌經(jīng)尿排出體外，60%～90%以原形排泄。阿昔洛韋在尿中幾乎不溶解，易于結(jié)晶沉淀在遠(yuǎn)端腎小管〔20〕。大劑量靜脈使用導(dǎo)致腎衰的發(fā)生率約為12%～48%，減少用藥劑量可以減輕腎毒反應(yīng)〔21〕。發(fā)生腎功能障礙通常癥狀不明顯，少數(shù)有惡心、嘔吐、肋下或腹部疼痛，多在給藥后24～48h發(fā)病〔20,22〕。尿常規(guī)顯示尿結(jié)晶、血尿、蛋白尿、膿尿等。終止用藥，盡快補(bǔ)液，增加自然尿量，腎功能可以恢復(fù)〔22〕。必要時(shí)可做血透，一次標(biāo)準(zhǔn)性透析可清除60%的阿昔洛韋，但必須盡早實(shí)施〔21〕。存在低血容量的病人，一次快速給予大劑量阿昔洛韋就可引發(fā)明顯腎毒反應(yīng)甚至腎衰。因此，緩慢靜滴(1～2h給完)，充分補(bǔ)液，保持相對(duì)高的尿流率可預(yù)防腎毒作用〔22，23〕。

4.8甘露醇為常用的有效脫水藥，用于原有潛在腎功能損害、顱內(nèi)病變影響到丘腦和腦干的病人。容易發(fā)生腎毒反應(yīng)。如長(zhǎng)時(shí)間、大劑量與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等降壓藥配伍使用，更易發(fā)生腎功能障礙。甘露醇可能通過引發(fā)腎血管收縮、減少腎小球?yàn)V過和阻塞腎小管等機(jī)制產(chǎn)生腎毒作用。甘露醇性腎功能障礙幾乎均為少尿型。早期表現(xiàn)除尿量銳減外，主要為尿常規(guī)異常。高血鉀是直接致死原因。選擇小劑量多次給藥(如125ml/次，4～6h/次)，發(fā)現(xiàn)征兆及時(shí)停藥或改用其他脫水利尿劑，保持相對(duì)充足的血容量，必要時(shí)注射糖皮質(zhì)激素，并配合使用腎血管擴(kuò)張劑，對(duì)防治甘露醇性腎功能障礙都有好處〔1〕。

4.9低分子右旋糖苷和706代血漿由于老年人腎功能的改變，和/或伴發(fā)慢性腎病，例如高血壓腎小動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病等，腎小球基底膜通透性增加，對(duì)低分子右旋糖苷和706代血漿喪失選擇性，使各種分子量的右旋糖苷和代血漿進(jìn)入原尿，增加尿液黏度和滲透壓，阻塞腎小管，引發(fā)滲透性腎病，出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變性壞死，導(dǎo)致急性腎功能障礙〔4〕。老年人盡量少用這些藥物，必須應(yīng)用時(shí)要減小劑量，減慢滴速，以減輕影響。

4.10引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎的藥物在病人的治療用藥中，許多藥物有引發(fā)急性過敏性間質(zhì)性腎炎的危險(xiǎn)。急性過敏性間質(zhì)性腎炎是影響腎小管和腎間質(zhì)的一種高敏反應(yīng)性炎癥。在腎間質(zhì)可以發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞侵潤(rùn)，還可有肉芽腫形成。這種急性腎功能障礙多為非少尿型，是可逆的，但最終也可發(fā)生少尿型腎衰。急性腎功能障礙病例中，約3%～15%為藥物相關(guān)性急性過敏性間質(zhì)性腎炎所致〔24〕。

對(duì)β內(nèi)酰胺類、磺胺類、氟喹喏酮類和萬古霉素等抗生素高度敏感的人，容易發(fā)生急性過敏性間質(zhì)性腎炎。感染、免疫調(diào)節(jié)失衡、腎小球病變等也可誘導(dǎo)發(fā)生。藥物引起者多在給藥后兩周開始出現(xiàn)癥狀，高敏病人可能發(fā)病更快。β內(nèi)酰胺和磺胺類引發(fā)的急性過敏性間質(zhì)性腎炎，全身可表現(xiàn)為發(fā)燒、皮疹和血嗜酸粒細(xì)胞增多，這在其他藥物少見。臨床上尿的表現(xiàn)為蛋白尿、膿尿、嗜酸細(xì)胞尿等〔23〕。超級(jí)秘書網(wǎng)

發(fā)生急性過敏性間質(zhì)性腎炎時(shí)，首先要解除病因，即停用藥物。可給糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)地松0.5～1.0mg·kg-1·d-1，共計(jì)1～4w;腎功能完全恢復(fù)需要數(shù)周至數(shù)月〔23〕，如把病人的萬古霉素血藥濃度控制在5～15mg/L，可明顯減少萬古霉素的腎損害，發(fā)生率僅為6%。如果萬古霉素血藥濃度大于15mg/L，腎損害的危險(xiǎn)性為58.8%，發(fā)病率可達(dá)18%〔25〕。因此認(rèn)為，預(yù)防萬古霉素腎損害的關(guān)鍵在于控制用藥劑量和持續(xù)時(shí)間，并應(yīng)減慢輸入速度。近年推出的抗球菌藥他格適(替考拉寧)和斯沃(利奈唑烷)腎毒性相對(duì)不明顯，尤其后者，有較強(qiáng)的抗耐甲氧西林球菌作用，可作為萬古霉素的替代品。

總之，老年患者具有許多特殊情況，在保健和治療用藥時(shí)一定要慎重選擇。要詳細(xì)了解病人身體狀況，過去用藥反應(yīng)，選用藥物的特性及毒副作用，以及老年人使用的注意事項(xiàng)，要反復(fù)斟酌，揚(yáng)長(zhǎng)避短，做到用藥合理，盡量減輕藥物的腎毒性，以降低藥物相關(guān)性急性腎功能障礙的發(fā)生率

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