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藥理學(xué)研究進(jìn)展范文第1篇

關(guān)鍵詞：伊曲康唑；臨床藥理學(xué)；研究進(jìn)展

伊曲康唑（itraconazole）屬三唑類抗真菌藥，研發(fā)公司為美國(guó)強(qiáng)生公司，分子式為C35H38Cl2N8O4，無(wú)法溶于水，藥物按照1：1：1：1四種異構(gòu)體組成的消旋體混合物[1]。在目前的伊曲康唑用藥類型來(lái)看，有膠囊劑、注射液和口服液三類，其作用機(jī)制和酮康唑類相仿，都是通過(guò)對(duì)真菌細(xì)胞膜中的麥角甾醇合成進(jìn)行干擾，從而起到抗真菌效果，對(duì)曲霉菌、組織胞漿菌、念珠菌、皮膚癬菌等有很好的療效作用，且具有低毒性，在臨床治療上廣有應(yīng)用。

1 抗菌活性

相關(guān)體外試驗(yàn)報(bào)道[2]，將氟康唑作為對(duì)照組，研究伊曲康唑?qū)湍妇⑶咕w外抗菌活性，經(jīng)研究表明，伊曲康唑?qū)S曲霉、煙曲霉的最低抑菌濃度低于對(duì)照藥物，伊曲康唑?qū)釒钪榫?、白念珠菌的最低抑菌濃度與氟康唑差異不顯著。由此可見(jiàn)，伊曲康唑的體外抗菌活性中，其對(duì)黃曲霉、煙曲霉、熱帶念珠菌、白念珠菌都有很好抗菌作用。就近年研究來(lái)看[3]，伊曲康唑?qū)Υ蟛糠帜钪榫鷮?、曲霉菌屬有很?qiáng)的抗菌作用，且對(duì)熒膜組織胞漿菌、新型隱球菌等真菌有廣泛抗菌活性，而在新型隱球菌的作用方面上，雖有較好的抗菌作用，但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透較差，故在臨床使用上，不將伊曲康唑用于治療新型隱球菌引發(fā)的腦膜炎。其次，氟康唑耐藥的滑念珠菌、白色念珠菌及熱帶念珠菌等，伊曲康唑顯示有較高敏感性，對(duì)白色念珠菌的抗菌效果較好，MIC范圍達(dá)到

2 藥代動(dòng)力學(xué)

在咪唑類藥物中，伊曲康唑的半衰期較長(zhǎng)、分布容積較高，擁有穩(wěn)定組織濃度。據(jù)大量人體藥代動(dòng)力學(xué)報(bào)道證實(shí)[4]，以單劑量服用伊曲康唑膠囊，其口服后吸收迅速，4h左右達(dá)血漿藥物峰值，絕對(duì)生物利用度較高，可達(dá)55%，若患者進(jìn)餐后服用，可以提高吸收速度；而單劑量使用伊曲康唑口服液，其絕對(duì)生物利用度將比膠囊要高出32%左右，以空腹服用的絕對(duì)生物利用度更高。采用伊曲康唑口服液治療[5]，藥物進(jìn)入患者腸道后，其腸道β?環(huán)糊精可以轉(zhuǎn)化成葡萄糖，利于人體吸收；以伊曲康唑靜脈給藥來(lái)看，靜脈給藥后可迅速達(dá)到血漿藥物峰濃度，若3d連續(xù)給藥，可以將伊曲康唑血藥濃度保持在穩(wěn)定狀態(tài)。其次，從伊曲康唑的血漿蛋白結(jié)合率來(lái)看，其一般為99.8%，主要和白蛋白相結(jié)合，伊曲康唑羥基代謝物蛋白結(jié)合率可以達(dá)到99.6%；因伊曲康唑親脂性較高，其藥物濃度在人體多數(shù)體液中濃度不高，在人體多數(shù)組織內(nèi)藥物濃度較高，如腎、肝、肺、胃和肌肉等，特別是女性陰道、人體皮膚、肺等組織內(nèi)，其藥物濃度較高。此外，從代謝方面來(lái)看[6]，伊曲康唑大多于人體肝臟代謝，生成代謝產(chǎn)物為羥基伊曲康唑，此代謝產(chǎn)物的血漿濃度高出原藥物1倍左右，同樣具有抗真菌活性，且與原藥物抗菌活性差異不大。從伊曲康唑的終末半衰期來(lái)看，其大致為22h左右，靜脈給藥后，會(huì)經(jīng)過(guò)人體β-環(huán)糊精通過(guò)腎臟迅速排泄，故在治療中對(duì)于腎功能損害患者，應(yīng)勿采用靜脈給藥。

3 伊曲康唑臨床應(yīng)用

伊曲康唑多用于深部系統(tǒng)真菌感染、淺表真菌感染、預(yù)防真菌感染等臨床治療中。①淺表真菌感染，此類疾病在臨床很常見(jiàn)，多發(fā)生于陰道、食道及口咽，特別是針對(duì)免疫抑制缺陷的患者，更容易發(fā)生淺表真菌感染；在淺表真菌感染治療中，可給予劑量為200mg?d-1，持續(xù)3d治療后效果較好，1w后真菌性評(píng)估結(jié)果方面較優(yōu)；②深部系統(tǒng)真菌感染，在此類疾病的治療中，應(yīng)用伊曲康唑治療多有報(bào)道，伊曲康唑?qū)τ阪咦泳?、念珠菌病、曲霉病等給予口服治療，通?？梢允杖〉綕M意臨床效果，但是對(duì)于侵襲性曲霉菌感染擴(kuò)散至深部器官的患者治療，其效果不佳，較佳的臨床治療報(bào)道為Caillot等人[7]，采用了伊曲康唑IV給藥，再行口服膠囊用藥，收獲到48%的治療有效率，患者的耐受性普遍較好，但其他報(bào)道結(jié)果顯示治療侵襲性曲霉菌感染播散至深部器官的臨床效果并不佳；③預(yù)防真菌感染，在預(yù)防真菌感染方面，因血液系統(tǒng)惡心腫瘤并發(fā)中性粒細(xì)胞變少患者患真菌感染的幾率較高，對(duì)于此類患者的有效診治不易，治療方案多以預(yù)防為主，以安慰劑為對(duì)照，采取伊曲康唑口服液預(yù)防念珠菌感染的多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，伊曲康唑組的用藥后念珠菌感染率達(dá)到23.3%，對(duì)照組達(dá)到34.7%，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；伊曲康唑?qū)︻A(yù)防真菌感染具有一定的作用，尤其是針對(duì)念珠菌屬感染的預(yù)防有較佳效果，可從一定程度上降低患者病死率；其次，HIV感染、器官移植等患者發(fā)生真菌感染后，其死亡率較高，且死亡率有逐年上升趨勢(shì)，應(yīng)用伊曲康唑可從一定程度上預(yù)防真菌感染，提高患者成活率，

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，伊曲康唑具有抗菌譜廣及活性強(qiáng)的特點(diǎn)，此藥物不同劑型擁有不同吸收速度、血漿藥物濃度及絕對(duì)生物利用度。但在臨床用藥中仍需注重血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)及時(shí)對(duì)藥物劑量調(diào)整，保證臨床安全合理用藥。

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藥理學(xué)研究進(jìn)展范文第2篇

【關(guān)鍵詞】水飛薊；水飛薊賓；化學(xué)成分；藥理作用

【中圖分類號(hào)】R975 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004―7484（2013）11―0131―03

水飛薊是在治療肝病的上有很多研究的植物。其主要的活性成分為植物種子的親脂類提取物，包括三種黃酮木脂素的同分異構(gòu)體（水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭），它們通稱為水飛薊素。其中水飛薊賓活性最高，含量占水飛薊素的50%-70%。水飛薊素在整個(gè)植物中均有發(fā)現(xiàn)，但在果實(shí)和種子中較為集中。水飛薊素作為抗氧化劑能減少自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化作用，作為毒素阻斷劑通過(guò)抑制毒素向肝細(xì)胞受體粘合抗纖維化。水飛薊素能減小由于醋氨酚、四氯化碳、放射、鐵超載、苯肼、酒精、毒鵝膏等造成的動(dòng)物肝損傷模型。水飛薊素已經(jīng)用于治療酒精性肝病、急性和慢性病毒性肝炎、毒素引發(fā)的肝病。另外，通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)研究，水飛薊還具有降血脂、保護(hù)心肌、抗炎、抗過(guò)敏、保護(hù)腦組織的作用。

1 化學(xué)成分

水飛薊原料藥包含15-30%的脂類，主要是甘油三酯類；30%蛋白質(zhì)和糖（阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖）；維生素E（0.038%），甾醇類（0.063%）包括膽固醇、菜油甾醇、豆甾醇，黃酮木脂素包括槲皮素、紫杉醇、圣草素、甲氧基木犀草素（表），其中黃酮木脂素類有主要活性。水飛薊素主要包括：水飛薊賓A、B（大約為50-60%），異水飛薊賓（約5%），水飛薊亭（約20%），水飛薊寧（約10%）等。該藥物可以通過(guò)薄層色譜法（TLC）或高效液相色譜法（HPLC），分光光度法的一些細(xì)微特征來(lái)確認(rèn)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

人類口服水飛薊素后有20-50%被吸收，給藥量的80%經(jīng)膽汁排泄，10%進(jìn)入肝腸循環(huán)。其藥代動(dòng)力學(xué)主要是研究其主要成分水飛薊賓的變化。

水飛薊賓的生物利用度很低，幾個(gè)影響生物利用度的因素如下：（i）藥劑中的伴隨物的增容性，如其他的黃酮木脂素、苯酚、氨基酸、蛋白質(zhì)、生育酚、脂肪、膽固醇等；（ii）藥劑本身[2]。系統(tǒng)性的生物利用度可以通過(guò)向提取物中添加增溶劑來(lái)提高[3]，也可以通過(guò)膠囊材料如磷脂酰膽堿或β-環(huán)糊精的絡(luò)合作用[4，5]。提高水飛薊賓的生物利用度是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)，如制備水飛薊賓磷脂復(fù)合物[6]， 水飛薊賓脂質(zhì)微球[7]， 水飛薊素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物[8]等，這些新制劑均能在一定程度上提高水飛薊賓的生物利用度。

在男性志愿者中，水飛薊賓標(biāo)準(zhǔn)劑量100-360mg單次口服給藥后，水飛薊賓血漿濃度Cmax約2h，范圍在200-400μg/L，將近75%以結(jié)合形式出現(xiàn)[9，10]。水飛薊賓半衰期估計(jì)約為6h?？诜o藥劑量的3%-8%從尿中排泄，20-40%以葡萄糖醛酸苷和硫酸鹽軛合物的形式從膽汁重吸收，剩余部分通過(guò)糞便排泄（沒(méi)有變化，未吸收）。水飛薊賓在膽汁中的濃度比在血清中的濃度高將近100倍，最高濃度在2-9h內(nèi)出現(xiàn)[11]。

Barzaghi和同伴調(diào)查了水飛薊賓磷脂酰膽堿復(fù)合物（Id B1016）的藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)人類健康受試者口服生物利用度提高，有可能是復(fù)合藥物通過(guò)胃腸道時(shí)藥物通路的易化作用。在肝硬化患者中Id B1016的生物利用度比水飛薊素高好幾倍[12]。

水飛薊的藥代動(dòng)力學(xué)研究有很多，大多數(shù)是研究其主要成分水飛薊賓的變化，有人對(duì)水飛薊賓A和水飛薊賓B分別進(jìn)行研究[13]，也有人對(duì)其中六種主要成分（水飛薊亭，水飛薊寧，水飛薊賓A、B，異水飛薊賓A、B）分別進(jìn)行研究，得到這六個(gè)成分游離體、結(jié)合體和總量在不同時(shí)間在大鼠體內(nèi)的濃度變化[14]。實(shí)驗(yàn)對(duì)象有小鼠、大鼠、犬[15]、人等，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要是研究一些新劑型的水飛薊賓的藥代動(dòng)力學(xué)，人體志愿者主要是研究現(xiàn)有市售的水飛薊制劑的藥代動(dòng)力學(xué)[16，17]。實(shí)驗(yàn)對(duì)象不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也不相同，相互之間沒(méi)有可比性。

3 藥理學(xué)研究

目前的一些藥理研究已經(jīng)表明水飛薊素有保肝，抗氧化，抗炎，抗纖維化作用，另外，它還能刺激蛋白質(zhì)生物合成和肝臟再生，增加泌乳和免疫調(diào)節(jié)活性。下面將分別介紹這些作用的研究。

3.1抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性

水飛薊素在細(xì)胞的不同結(jié)構(gòu)和通路中顯示抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性。位于細(xì)胞膜的腫瘤壞死因子受體（TNFα-R）超家族和同源的胞漿區(qū)被稱為死亡結(jié)構(gòu)域（DD），其在細(xì)胞凋亡初期和受體與配體結(jié)合后的信號(hào)通路很重要[9]。臨床前試驗(yàn)表明水飛薊素能保護(hù)α-鵝膏菌素誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中TNF-α[18]，可能是通過(guò)從屬活性氧族（ROS）機(jī)制[19]。給用煙曲霉毒素B1（神經(jīng)酰胺合酶抑制劑）造模小鼠以750mg/kg/day水飛薊素灌胃治療，水飛薊素能防止煙曲霉毒素B1誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體1（TNF-R1）表達(dá)增加，淋巴毒素β和干擾素-γ的誘導(dǎo)的TNF-R1相關(guān)的細(xì)胞凋亡（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶通路）[20]。

一些跡象表明水飛薊素能抑制粘附分子如E-選擇蛋白的表達(dá)[21]，另外一些跨膜分子家族在白細(xì)胞表面獨(dú)特表達(dá)和相關(guān)的炎癥通路。在離體細(xì)胞，水飛薊素能減少依賴凝集素和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，但對(duì)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)誘變細(xì)胞毒性無(wú)作用（ADCC）[22]。

在體內(nèi)水飛薊賓達(dá)到一定高濃度能抑制細(xì)胞質(zhì)中5-脂氧合酶途徑，尤其是白三烯B4（LTB4）的減少，很好表現(xiàn)了水飛薊素中樞藥理性質(zhì)。有研究表明，在離體的枯否細(xì)胞中，水飛薊賓的IC50為15μmol/L時(shí)對(duì)LTB4群系有強(qiáng)烈的抑制作用[23]。在豬的基部動(dòng)脈（IC50 = 100 μmol/L），人的血細(xì)胞和網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞有相似的結(jié)果[24]。

水飛薊素抗炎藥細(xì)胞核內(nèi)DNA/RNA介導(dǎo)作用包括核因子κB（NF-κB），它一種在炎癥細(xì)胞中普遍存在的迅速反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。同時(shí)肝臟急相反應(yīng)許多基因編碼蛋白在轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的控制下[25]。非活性NF-κB存在細(xì)胞質(zhì)中，復(fù)雜伴隨抑制蛋白I-κB、NF-κB在一些來(lái)自細(xì)胞表面的輸入信號(hào)下有活性。I-κB抑制的釋放，NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核和與靶基因的κB基序結(jié)合。NF-κB的活化過(guò)程每一步都能在藥理制劑下抑制，如糖皮質(zhì)激素類、環(huán)孢菌素、他克莫司和抗氧化劑[26]。

在體外發(fā)現(xiàn)水飛薊素抑制NF-κB DNA的κ基序結(jié)合活性，依賴肝瘤細(xì)胞基因表達(dá)。另外，水飛薊素阻滯NF-κB p65蛋白（通過(guò)磷酸化作用）向沒(méi)有能力結(jié)合DNA的細(xì)胞核轉(zhuǎn)化[27]。水飛薊素可以抑制TNF-α誘導(dǎo)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和c-Jun N-terminal的激活，阻斷TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活性[9]。Kang等報(bào)道在相對(duì)高濃度（12.525 μg/mL）下，水飛薊素抑制一氧化碳產(chǎn)物巨噬細(xì)胞中一氧化氮合酶基因表達(dá)[28]。脂多糖（LPS）治療的小鼠，口服劑量為100 mg/kg時(shí)通過(guò)腹膜巨噬細(xì)胞減弱一氧化碳產(chǎn)物。鼠離體腹膜巨噬細(xì)胞中，水飛薊素抑制LPS誘導(dǎo)產(chǎn)物作用與濃度相關(guān)。另外，在LPS受激的鼠類的RAW 264.7細(xì)胞中，水飛薊素能完全取消iNOS mRNA和其蛋白表達(dá)。這些結(jié)果表明，水飛薊素通過(guò)抑制NF-κB/Rel活性抑制一氧化碳產(chǎn)物和iNOS基因表達(dá)。Chümann用水飛薊賓在伴刀豆球蛋白A（ConA）誘導(dǎo)的T細(xì)胞相關(guān)肝炎的試驗(yàn)，也證實(shí)了同一結(jié)論[29]。在體內(nèi)已證實(shí)，水飛薊賓是免疫應(yīng)答修飾基因，抑制肝內(nèi)的表達(dá)腫瘤壞死因子，干擾素，白介素（IL）-4，IL-2和iNOS，擴(kuò)張合成IL-10，另外水飛薊賓抑制肝內(nèi)NF-κB活性。 保肝藥主要的活性表現(xiàn)在抑制肝內(nèi)的NF-κB活性，其能阻止TNF， IFN-g， IL-2 and iNOS的后續(xù)合成。而且，當(dāng)IL-10合成增加時(shí)，IL-4的產(chǎn)物會(huì)抑制。

3.2增加蛋白質(zhì)合成

不管是急性還是慢性肝炎，肝細(xì)胞再生是肝臟恢復(fù)必然條件。在慢性病中，纖維化和細(xì)胞再生是同時(shí)發(fā)生的，最后結(jié)果取決于哪種占主導(dǎo)地位。Zetl等報(bào)道，在腹膜內(nèi)給水飛薊賓，大鼠肝臟內(nèi)核糖體核糖核酸合成有顯著增加（聚合酶Ⅰ增加），水飛薊賓還能刺激部分肝切除大鼠的DNA合成，但在健康或肝細(xì)胞瘤、腫瘤細(xì)胞則不然[30，31]，這種作用的確切機(jī)制尚不清楚，可能是聚合酶Ⅰ的激活作用。一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水飛薊賓能激活核糖核酸、聚合酶Ⅰ、核糖體核糖核酸，這種作用促使更快速的核糖體形成，依次增加蛋白質(zhì)形成。這種作用在修復(fù)被損壞的肝細(xì)胞和恢復(fù)正常肝臟功能有重要的治療性意義。

3.3抗纖維活性

肝纖維化可導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)重塑從而導(dǎo)致肝功能不全，門靜脈高壓癥，肝性腦病，這些過(guò)程涉及復(fù)雜的細(xì)胞相互作用[32]。初始階段肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖發(fā)展，肝星狀細(xì)胞（HSC）轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是在纖維化最重要事件。大量的動(dòng)物研究表明水飛薊素有抗纖維活性，其能抑制NF-κB和減慢HSC活性，同時(shí)抑制蛋白激酶類和其他有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)激酶類，可能干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道。有報(bào)道稱對(duì)慢性四氯化碳肝損傷大鼠，口服給水飛薊素（50 mg/kg）可以減少肝臟膠原蛋白含量至55%（模型組比對(duì)照組含量高4-6倍），給膽道堵塞大鼠可以減少膠原質(zhì)和前膠原質(zhì)Ⅲ至30%。膽管纖維化大鼠中，水飛薊素可能通過(guò)下調(diào)大鼠TGF-β1 mRNA的表達(dá)抑制前纖維化前膠原α1（Ⅰ）和TIMP-1的表達(dá)[33]。給酒精誘導(dǎo)肝纖維化狒狒3年水飛薊素能使病情發(fā)展緩慢[34]。

3.4抗氧化作用

肝病中涉及到的自由基包括超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）、過(guò)氧化氫（H2O2）和次亞氯酸陰離子（HOCl-） [35]。自由基在雙分子細(xì)胞膜內(nèi)ROS誘導(dǎo)的多不飽和脂肪酸過(guò)氧化反應(yīng)，這是造成脂質(zhì)過(guò)氧化的主要反應(yīng)，其還能破壞細(xì)胞膜造成細(xì)胞膜、脂質(zhì)、蛋白進(jìn)一步氧化[36]。通過(guò)水飛薊賓對(duì)相關(guān)的ROS或氧化劑如O2-、H2O2、HO-、HOCI反應(yīng)的研究來(lái)評(píng)價(jià)其抗氧化性[37]。一些臨床前實(shí)驗(yàn)報(bào)道水飛薊對(duì)O2-不是很好的清除劑，對(duì)H2O2沒(méi)作用（IC50% > 200 μ mol/L）。但游離溶液的擴(kuò)散控制率IC50% = 1.27 μ mol/L時(shí)對(duì)HO-自由基有快速的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道在體外培養(yǎng)的酒精性肝硬化患者的淋巴細(xì)胞，給相當(dāng)于通常的治療劑量濃度的水飛薊素能顯著增加超氧化物歧化酶的表達(dá)（SOD）[38]。水飛薊素對(duì)乙醇代謝并沒(méi)有直接影響，對(duì)降低乙醇水平或乙醇是從人體清除率也沒(méi)有作用。事實(shí)上，沒(méi)有水飛薊素或水飛薊賓與細(xì)胞色素P450-2E1有相互作用的證據(jù)，只能表明這些抗毒作用是由于其抗氧化和清除自由基的性能[39]。

水飛薊素中酚的構(gòu)象被認(rèn)為是允許穩(wěn)定化合物的羥基和氧自由基的形成[40]。在大鼠體內(nèi)的研究表明，水飛薊素可減少自由基的負(fù)荷。對(duì)于暴露于對(duì)乙酰氨基酚在有毒的劑量中的大鼠，用水飛薊素治療組與對(duì)照組相比，能增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的含量[41]。此外其他研究表明，通過(guò)判斷谷丙轉(zhuǎn)氨酶變化水平，水飛薊素能抑制暴露于四氯化碳和半乳糖中分離的肝細(xì)胞的細(xì)胞溶解[42]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)乙酰氨基酚，順鉑，長(zhǎng)春新堿猿而受損的猴腎細(xì)胞，在藥物誘導(dǎo)的損傷之前或之后給于水飛薊賓，證實(shí)可以減少或避免毒性影響。預(yù)防性給水飛薊素治療可以阻止順鉑的腎毒性，而后給藥在一定程度上減少一些毒性。

3.5毒素阻斷作用

水飛薊素是合適的可選藥物來(lái)治療醫(yī)源性和毒性肝臟疾病。它對(duì)膜和細(xì)胞線粒體通透性有調(diào)控功能，能增加膜的穩(wěn)定性對(duì)抗異物損害。它通過(guò)占領(lǐng)結(jié)合位點(diǎn)防止毒素吸收進(jìn)入肝細(xì)胞，以及抑制膜上很多運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)。以競(jìng)爭(zhēng)的方式抑制鬼筆環(huán)肽系統(tǒng)，其屬于肝細(xì)胞特定的有機(jī)負(fù)離子的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)OATP2[43]，水飛薊素對(duì)膜流動(dòng)性的沒(méi)有影響[44]。OATP2能代表部分肝功能，清除由引起膽汁酸，脂溶性激素或外來(lái)物質(zhì)肝門靜脈血。運(yùn)輸系統(tǒng)混合毒傘七肽類進(jìn)入肝細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鬼筆環(huán)肽（雙環(huán)七肽）和蕈環(huán)十肽（毒鵝膏中單環(huán)十肽）與肝細(xì)胞膜上膽汁鹽結(jié)合多肽相互作用。所以，水飛薊賓能減少細(xì)胞吸收有害外源物（如蘑菇毒），從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。

3.6并發(fā)癥及不良反應(yīng)

據(jù)報(bào)道水飛薊素有很好的安全性。志愿者單次口服水飛薊素（劑量相當(dāng)于254mg水飛薊賓）后，未觀察到副作用[45]。各種原因的肝功能紊亂患者，口服水飛薊素（600-800 mg/day）6個(gè)月，沒(méi)有不良反應(yīng)[46]。臨床試驗(yàn)涉及約3500例，其中2637肝疾病，利加?。?60 mg/day）8周治療報(bào)告說(shuō)水飛薊素不良反應(yīng)約為1%。不良反應(yīng)是暫時(shí)的，如胃腸不適腹脹，惡心，消化不良和腹瀉[47]。

研究表明，成人在240-900 mg/day劑量范圍內(nèi)單次口服，水飛薊素?zé)o毒且無(wú)副作用。在超過(guò)1500 mg/day的高劑量下，水飛薊素可能會(huì)產(chǎn)生輕微腹瀉的作用伴隨有膽汁流動(dòng)和分泌的增加。尚沒(méi)有隨機(jī)最優(yōu)控制的研究，也沒(méi)有最大治療劑量的界定。大多數(shù)試驗(yàn)報(bào)道，合理的水飛薊素每日劑量為420-600 mg[錯(cuò)誤！未定義書簽。]。

然而，有報(bào)告描述水飛薊素的不良反應(yīng)。這些癥狀包括嚴(yán)重出汗，腹部痙攣，惡心，嘔吐，腹瀉和虛弱[48]。另一份報(bào)告中報(bào)告一個(gè)即時(shí)型獼猴桃過(guò)敏的54歲男子有過(guò)敏性休克反應(yīng)[49]。

臨床前數(shù)據(jù)沒(méi)有記錄水飛薊素和水飛薊賓的急性毒性。尤其是水飛薊素，小鼠和狗口服給藥劑量為20或1g/kg不產(chǎn)生不良反應(yīng)或死亡。給大鼠長(zhǎng)期口服水飛薊素（100 mg/kg/day）22周沒(méi)有不良反應(yīng)[錯(cuò)誤！未定義書簽。]。水飛薊素對(duì)菊科過(guò)敏的人禁忌。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，上述提到的研究一些問(wèn)題可以部分驗(yàn)證。不同的問(wèn)題通常是發(fā)生在不同的試驗(yàn)中，雖然這些問(wèn)題是相互關(guān)聯(lián)的，但它們必須被視為個(gè)體差異而不能合并成一個(gè)整體問(wèn)題。

食管靜脈曲張出血癥是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。在兩個(gè)最大的試驗(yàn)中，上消化道出血總發(fā)病率（UGBs）報(bào)道為：水飛薊素4.6%和6.3%，安慰劑9.6%和13.5%，顯示積極治療差異[p=0.042；優(yōu)勢(shì)比（OR）為0.44（95%CI為0.20，0.97）][50]。這些結(jié)果表明，UGBs率下降反映了患者整體的改善，也證明了水飛薊素不是低肝臟相關(guān)死亡率的直接影響。

4未來(lái)展望

最近報(bào)道，水飛薊黃酮木脂素類有癌癥化學(xué)預(yù)防作用[51]。水飛薊素調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和凋亡的失衡，通過(guò)干擾細(xì)胞周期調(diào)控因子和蛋白質(zhì)的表達(dá)參與細(xì)胞凋亡。此外，還發(fā)現(xiàn)水飛薊素抗炎，抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移效果[52]。特別是水飛薊素及其主要活性成分水飛薊賓，在各種體外和體內(nèi)包括肝癌的癌癥模型研究保護(hù)作用，建議他們應(yīng)當(dāng)建立在治療的附屬品在這些患者的臨床應(yīng)用，以防止或減少化療以及放療引起的毒性。水飛薊賓介導(dǎo)的抗增殖作用的分子機(jī)制主要是通過(guò)受體酪氨酸激酶，雄激素受體，核因子-κB，細(xì)胞周期在各監(jiān)管及凋亡信號(hào)通路癌細(xì)胞。進(jìn)一步研究水飛薊素化療效果十分必要。

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藥理學(xué)研究進(jìn)展范文第3篇

【關(guān)鍵詞】 中藥;藥代動(dòng)力學(xué);方法學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述藥物通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,即研究給藥后藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量、療效與時(shí)間之間的關(guān)系。藥物動(dòng)力學(xué)又被稱為“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動(dòng)力學(xué)是一門新興的介于藥學(xué)與數(shù)學(xué)之間的邊緣學(xué)科,已成為生物藥劑學(xué)、臨床藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、藥劑學(xué)、毒理學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。近幾十年藥物動(dòng)力學(xué)的研究成果對(duì)指導(dǎo)新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量、改進(jìn)藥物劑型等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥代動(dòng)力學(xué),其研究對(duì)象是中藥及其復(fù)方,是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,利用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。中藥藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)中藥現(xiàn)代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應(yīng)法兩大類。同時(shí)隨著中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的越來(lái)越受重視,先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的不斷增加,出現(xiàn)了一些新技術(shù)新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型、證治藥動(dòng)學(xué)[1]、中藥血清藥理學(xué)[2]、中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)等。下面就對(duì)常用的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復(fù)方制劑,通過(guò)中藥復(fù)方給藥后,用現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法或液-質(zhì)聯(lián)用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進(jìn)行中藥復(fù)方的體內(nèi)成分分析、體內(nèi)過(guò)程和動(dòng)力學(xué)研究。目前用藥物濃度法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究已成為中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究的熱點(diǎn),近年這方面的研究報(bào)道很多。如報(bào)道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測(cè)定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計(jì)算各自的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[3];用HPLC法測(cè)定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動(dòng)學(xué)特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動(dòng)學(xué)特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進(jìn)行中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中,盡管有些報(bào)道檢測(cè)了復(fù)方給藥后體內(nèi)多種成分,再對(duì)每一種成分逐一進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析,從而避免了單一成分的藥動(dòng)學(xué)脫離了中醫(yī)藥整體觀思想,但這些研究仍沒(méi)有闡明多種成分與復(fù)方藥效的關(guān)系,因此,這種多種成分的藥動(dòng)學(xué)研究也難以合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)特征。中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和中醫(yī)臨床應(yīng)用的辨證施治及復(fù)方配伍的中醫(yī)特色等特點(diǎn),使得中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究有別于化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究,而有其特殊性和復(fù)雜性[8]。

2 生物效應(yīng)法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復(fù)方制劑。采用單一組分為指標(biāo),用體液藥物分析方法求得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)代表中藥整體的藥動(dòng)學(xué)有很大的局限性。20世紀(jì)80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標(biāo)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究的理論和方法,主要包括毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法。這些方法體現(xiàn)了整體觀,從而使中藥藥動(dòng)學(xué)研究邁向了一個(gè)新階段。

2.1 毒理效應(yīng)法 該法分為急性累計(jì)致死率法及LD50補(bǔ)量法。急性累計(jì)致死率法基本原理是將藥物動(dòng)力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測(cè)定原理與用動(dòng)物急性致死率測(cè)定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來(lái),即給多組動(dòng)物不同時(shí)間間隔給藥,求出不同時(shí)間體存百分率的動(dòng)態(tài)變化,由此推算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。LD50補(bǔ)量法在急性累計(jì)致死率法基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn),將第2次腹腔注射同量藥物改為求測(cè)LD50(t)。其優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果更精確,誤差小;但動(dòng)物用量成倍增加,操作更加復(fù)雜。用此法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風(fēng)定痛丸,結(jié)果表明:兔體內(nèi),兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內(nèi)吸收迅速,而疏風(fēng)定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應(yīng)[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據(jù)。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),結(jié)果表明:按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,呈二室開(kāi)放模型。此法觀察指標(biāo)明確,實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便,但只適用于藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)是同一組分的中藥。同時(shí)它以藥物毒性為主要指標(biāo)來(lái)反映藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律,不能代表有效量的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。

2.2 藥理效應(yīng)法 基本原理和方法是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應(yīng)強(qiáng)度(E)存在函數(shù)關(guān)系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時(shí)刻生物相藥量Q(t)與該時(shí)刻的效應(yīng)強(qiáng)度E之間的函數(shù)關(guān)系便可以用給藥劑量D與效應(yīng)強(qiáng)度E的函數(shù)關(guān)系D=f[E(t)]來(lái)表示,建立“時(shí)間-效應(yīng)曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時(shí)間曲線”,求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)。該法以越來(lái)越廣泛地用于中藥及其復(fù)方制劑地藥動(dòng)學(xué)研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發(fā)汗、抗炎、抑制腸蠕動(dòng)等藥理效應(yīng)為指標(biāo),研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動(dòng)力學(xué)。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標(biāo),研究了四物湯的藥動(dòng)學(xué),結(jié)果表明:家兔經(jīng)口服給藥后體內(nèi)過(guò)程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應(yīng)法研究中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué),更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體思想,符合中醫(yī)藥的基本理論,是一極具發(fā)展前景的方法。但由于生物差異性,以及測(cè)定方法的準(zhǔn)確度、精密度等限制,所得參數(shù)具有表觀性;難于找到靈敏又準(zhǔn)確地定量療效的藥理指標(biāo);而且由于所選藥效指標(biāo)的不同,測(cè)得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異較大。

2.3 微生物指標(biāo)法 其原理主要是含試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌圈直徑與其濃度的對(duì)數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)細(xì)菌菌株,可以測(cè)定體液生物樣品濃度,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。王西發(fā)等[16]選用金葡菌為試驗(yàn)菌株,用此法測(cè)定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。潘嘉等[17]以抑菌效應(yīng)為指標(biāo),測(cè)定川芎揮發(fā)油藥動(dòng)學(xué)參數(shù),符合一室開(kāi)放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡(jiǎn)便易行,體液用量少等優(yōu)點(diǎn)。但特異性不高,測(cè)定結(jié)果包括具有抗菌活性的代謝物;機(jī)體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機(jī)制的差異、細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否、可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應(yīng)用

3.1 PK-PD模型應(yīng)用 藥物PK-PD模型[18]反應(yīng)了藥物濃度-時(shí)間-效應(yīng)的三維關(guān)系,體現(xiàn)了特定時(shí)間內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系,故能描述和預(yù)測(cè)一定劑量下藥物的時(shí)間-效應(yīng)過(guò)程。藥物動(dòng)力學(xué)(PK)解釋的是“機(jī)體對(duì)藥物的處置”問(wèn)題;藥效動(dòng)力學(xué)解釋的是“藥物對(duì)機(jī)體的作用”問(wèn)題,將二者分開(kāi)研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應(yīng)密切相關(guān)的被測(cè)藥物濃度隨時(shí)間的變化過(guò)程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系,未涉及到效應(yīng)室中藥物濃度隨時(shí)間變化的藥效變化過(guò)程,實(shí)際情況中藥效峰值出現(xiàn)時(shí)間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時(shí)針滯后環(huán)),孤立的進(jìn)行PK或PD研究不能闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程,故有必要建立PK-PD結(jié)合模型,對(duì)藥物的濃度-時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行估算,通過(guò)對(duì)靶部位藥物濃度及藥效的關(guān)聯(lián)度分析,評(píng)估藥物的體內(nèi)過(guò)程。

3.2 PB-PK模型應(yīng)用 血藥濃度法和生物效應(yīng)法目前占據(jù)了復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究的主導(dǎo)地位。PB-PK模型結(jié)構(gòu)與生物體解剖結(jié)構(gòu)大致對(duì)應(yīng)[19],參數(shù)來(lái)自生理解剖資料和藥物理化性質(zhì),PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質(zhì)為基礎(chǔ)來(lái)分析藥時(shí)數(shù)據(jù),且有強(qiáng)大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數(shù)更具有實(shí)際的生理意義,相比房室模型更有優(yōu)越性和實(shí)用價(jià)值,可提供其他模型不能提供的參數(shù)(如藥物在人體器官內(nèi)的代謝速率常數(shù)、進(jìn)入器官的彌散系數(shù)等等),故有必要加強(qiáng)中藥復(fù)方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數(shù)提供更多有實(shí)際意義的參數(shù)為復(fù)方配伍規(guī)律進(jìn)行參考。

4 小結(jié)

目前中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究尚處于探索階段。對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)研究,雖然已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,但仍然在許多方面存在著問(wèn)題需要我們?nèi)ソ鉀Q。首先對(duì)中藥的整體觀難以把握,目前對(duì)于中藥復(fù)方的研究多數(shù)以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過(guò)程來(lái)表示整個(gè)復(fù)方的代謝過(guò)程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點(diǎn)而發(fā)揮全部藥效功能的情況很少見(jiàn),無(wú)論復(fù)方還是單方都是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng),多個(gè)成分相互拮抗和協(xié)同產(chǎn)生的綜合作用。所以在研究中不應(yīng)背離中醫(yī)藥整體觀的理論基礎(chǔ),過(guò)分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學(xué)成分是復(fù)雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態(tài)的不可預(yù)測(cè)性,給藥物治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來(lái)許多問(wèn)題,上述對(duì)純化學(xué)來(lái)源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認(rèn)識(shí)中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。還有眾多的中藥復(fù)方雖然臨床療效確切,但長(zhǎng)期臨床應(yīng)用是按中醫(yī)理論和經(jīng)驗(yàn)用藥的,對(duì)其作用機(jī)制的內(nèi)涵以及與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系,尤其是從藥代動(dòng)力學(xué)角度進(jìn)行研究與國(guó)際水平還有相當(dāng)差距。但是我相信隨著藥代動(dòng)力學(xué)的不斷發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出來(lái)的新方法和理論許多新技術(shù)如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等,將會(huì)將為單味和復(fù)方中藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究開(kāi)辟了新思路。

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藥理學(xué)研究進(jìn)展范文第4篇

關(guān)鍵詞：狗脊； 化學(xué)成分； 藥理作用

中藥狗脊為蚌殼蕨科植物金毛狗脊Cibotium baronetz(L.) T.Sm.的干燥根莖。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》［1］，為草部中品。歷版《中華人民共和國(guó)藥典》均有收載，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝、祛風(fēng)濕、止痛、利尿之功效。臨床應(yīng)用治療腰膝酸痛、手足麻木、半身不遂、白帶遺精、血崩等癥，以及用于治療多種腫瘤［2］?，F(xiàn)對(duì)中藥狗脊的化學(xué)成分及藥理作用現(xiàn)代研究進(jìn)展綜述如下。

1 化學(xué)成分

1.1 根莖狗脊多以地下部位根莖入藥，其根莖中已分離出的成分見(jiàn)表1。

1.2 地上部分Murakawi等［2022］從狗脊的地上部分分離出蕨素R（pterosinR）、蕨素Y（pterosinY）、異組織蕨素A（isohestopterosinA）、金粉蕨素（onitin）、金粉蕨素2'OβD葡萄糖苷（onitin2'OβDglucoside）、金粉蕨素2'OβD阿洛糖苷（onitin2'OβDalloside）等蕨素類（pterosins）物質(zhì)以及香草醛、丁香酸、對(duì)羥基苯甲酸、香莢蘭乙酮、綿馬酚、山奈醇。

2 藥理作用

2.1 對(duì)心肌的影響狗脊注射液?jiǎn)未胃骨蛔⑸?030 g/kg，對(duì)小鼠心肌86 Rb攝取無(wú)明顯影響，但1次/d，連續(xù)14 d，可使心肌對(duì)86Rb攝取增加54%，說(shuō)明本品有增加心肌營(yíng)養(yǎng)血流量作用，而且連續(xù)給藥時(shí)產(chǎn)生蓄積作用［23］。

表1 狗脊根莖中化學(xué)成分編號(hào)（略）

2.2 止血作用經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，狗脊的毛茸對(duì)疤痕組織、肝臟、脾臟的損害性及拔牙等外傷性出血有較好的止血作用，其效果較明膠海綿迅速。同時(shí)，狗脊毛茸似能被組織逐漸吸收消化。其還具有升高血小板的作用［24］。

2.3 抗血小板聚集作用通過(guò)比較狗脊及其不同炮制品對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的兔血小板聚集的影響，發(fā)現(xiàn)狗脊的各種炮制均有抑制血小板聚集作用，抗血小板聚集作用：砂燙品>鹽制品>酒蒸品>單蒸品>生品［25］。

2.4 抗癌作用同屬植物席氏狗脊葉的70%乙醇提取物，腹腔注射對(duì)接種艾氏腹水癌及肉瘤S180腹水型的小鼠能延長(zhǎng)其存活天數(shù)，但對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞瘤L120無(wú)效，腹腔注射此提取物8 g/kg，小鼠能顯著地抑制以3H標(biāo)記的前體進(jìn)入S180細(xì)胞［4］。

2.5 其他作用本品經(jīng)體外試驗(yàn)，對(duì)流感病毒、肺炎雙球菌有抑制作用［26］。此外，狗脊中的活性成分十六酸具有抗炎作用，十八碳二烯酸具有降血脂作用［6］。水溶性酚酸類成分原兒茶酸和咖啡酸還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用［12］，這闡明了狗脊祛風(fēng)濕止痛的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

轉(zhuǎn)貼于

3 小結(jié)

狗脊是常用的傳統(tǒng)中藥，是一味有研究?jī)r(jià)值的中藥。近年來(lái)對(duì)狗脊的研究逐漸增多，但主要偏重于化學(xué)成分的分離與純化，其藥理活性研究還有許多空白之處。我國(guó)地大物博，享有資源優(yōu)勢(shì)，應(yīng)采用現(xiàn)代科學(xué)手段對(duì)狗脊的化學(xué)成分及藥理活性進(jìn)行更深、更系統(tǒng)的研究，以期為狗脊的開(kāi)發(fā)打下良好的基礎(chǔ)。

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藥理學(xué)研究進(jìn)展范文第5篇

摘要：目的介紹傳統(tǒng)中藥枇杷葉的化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展。方法以國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)作基礎(chǔ)，綜述了枇杷葉化學(xué)成分以及藥理活性的研究成果，并展望應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代科學(xué)手段對(duì)其化學(xué)成分和藥理活性進(jìn)行系統(tǒng)研究，以拓寬其應(yīng)用前景。結(jié)果與結(jié)論 目前已從枇杷葉中分離得到揮發(fā)油、三萜類、倍半萜類、黃酮類等多種化合物，其生理活性具有抗炎止咳、降血糖、抗腫瘤、抗氧化和保肝等作用。

關(guān)鍵詞：枇杷葉； 化學(xué)成分； 藥理活性

枇杷葉為薔薇科常綠小喬木植物枇杷Eriobotrya japonica (Thunb) Lindl 的干燥葉，又名巴葉，商品有廣杷葉和蘇杷葉之分。在我國(guó)分布廣泛，大部分地區(qū)均有栽培，主產(chǎn)于廣東、江蘇、浙江、福建、湖北等地。枇杷葉是傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)常用中草藥，藥用歷史悠久，始載于《名醫(yī)別錄》，列為中品。對(duì)枇杷葉性味和歸經(jīng)的認(rèn)識(shí)，歷代醫(yī)家基本相同，一般認(rèn)為其味苦，性微寒，歸肺、胃二經(jīng)?！侗静菥V目》曰：“和胃降氣，清熱解暑毒?！薄侗静菰傩隆吩唬骸扒宸螝?，降肺火，止咳化痰，止吐血嗆血，治癰痿熱毒?！笨梢?jiàn)枇杷葉具有潤(rùn)肺止咳、降逆止嘔之功效，常用于治肺熱咳嗽，吐血、胃熱逆嘔，煩熱口渴等疾病。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明枇杷葉具有抗炎、止咳作用，臨床常用于治療急慢性呼吸道等疾?。?］。近年研究還發(fā)現(xiàn)，枇杷葉有抗腫瘤、抗病毒、降血糖、保肝利膽、清除氧自由基、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用。藥物化學(xué)研究表明，枇杷中主要含有揮發(fā)油、三萜類、倍半萜類、黃酮類、氨基酸、糖類、及其他有機(jī)酸類等化學(xué)成分。本文擬對(duì)近年枇杷葉的化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

1 枇杷葉的化學(xué)成分研究

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)枇杷葉的化學(xué)成分進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)其含有揮發(fā)油、三萜類、倍半萜類、黃酮類等活性成分。

1.1 揮發(fā)油（essential oil）枇杷葉中含有多種揮發(fā)油，如橙花叔醇（nerolidol）、金合歡醇（farnesol）、α、β蒎烯（α、βpinene）、莰烯（camphene）、月桂烯（βmyrcene）、對(duì)聚傘花素（pcymene）、芳樟醇（linalool）、反-氧化芳樟醇（translinalool oxide）、α衣蘭烯（αylangene）、αβ金合歡烯（αβfarnesene）、樟腦（camphor）、橙花醇（nerol）、牛兒醇（geraniol）、α畢澄茄醇（αcadinol）、順β，γ己烯醇（cisβ，γhexenol）、芳樟醇氧化物。其中橙花叔醇（nerolidol）為揮發(fā)油含量的61%~74%，但枇杷葉中橙花叔醇（nerolidol）的氣味極低，可能是橙花叔醇（nerolidol）在水蒸氣蒸餾的過(guò)程中以不易揮發(fā)的結(jié)合方式經(jīng)斷裂后分離得到［2，3］。

1.2 三萜酸類（triterpenic acid）化合物 是枇杷葉主要的特征成分之一，藥理研究表明其主要有效成分集中在三萜酸類化合物。目前從枇杷葉中得到的三萜酸類化合物，大部分為烏蘇烷型、齊墩果烷型化合物：烏蘇酸（ursolic acid）、2α羥基烏蘇酸（2αhydroxyursolicacid）、齊墩果酸（oleanolic acid）、2α羥基齊墩果酸（馬斯里酸maslinic acid）、3β，6α，19αtrihydroxyurs12en28oicacid、2α，3αdiacetoxy12en28oicacid 、2α，3α19αtrihydroxyurs12en28oic acid ［2~5］。鞠建華等［6］首次從枇杷葉中分得坡模酸系（pomolic acid），Nunziatina等從來(lái)源于意大利的枇杷葉中分得7個(gè)烏蘇烷型的游離的三萜酸類化合物（圖1），其中14為新化合物，其23OH或2OH與 咖啡?；?qū)ο愣辊３甚ィ海?）23 反式對(duì)香豆酰萎陵菜酸（23transpcoumaroyltormentic acid）、（2）23順式對(duì)香豆酰萎陵菜酸（23cispcoumaroyltormentic acid）、（3）3O反式咖啡酰萎陵菜酸（3Otranspcaffeoyltormentic acid）、（4）3O香豆酰救必應(yīng)酸（3Otranspcoumaroylrotundic acid）［7］。Hideyuki等從枇杷葉中首次分得?；扑犷惢衔铮▓D2）：3αtransferuloyloxy2αhydroxyurs12en28oic acid及megastigmane glycosides（圖3）：（6R，9 R）3oxoαionyl9Oβxylopyranosyl(16)βglucopyranoside和（6R，9 R）3oxoαionyl9Oαrhamnopyrano sy2α(16)βglucopyranoside［8］。

1.5 其他成分

枇杷葉中還含有苦杏仁苷、綠原酸、甲基綠原酸、山奈酚、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、刺梨酸、阿魏酸、紫羅蘭酮、鞣質(zhì)、兒茶素、表-兒茶素、逆沒(méi)食子酸。維生素B1、2α羥基-亞油酸，維生素B1， 維生素C等 ［2~13］。

2 枇杷葉的藥理研究

現(xiàn)代藥理研究表明，枇杷葉主要表現(xiàn)在總?cè)扑岬乃幚砘钚宰饔?，其中烏蘇酸、齊墩果酸的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)且研究逐漸深入，因而引起了廣泛關(guān)注。

2.1 抗炎和止咳作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，枇杷葉中的馬斯里酸、烏蘇酸對(duì)角叉菜所致小鼠足腫脹及二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹有明顯的抗炎作用，其中馬斯里酸除了對(duì)角叉菜所致小鼠足腫脹顯示了很強(qiáng)的抑制活性外，同時(shí)也能拮抗組織胺引起的過(guò)敏性回腸收縮，并抑制釋放組織胺的活性。枇杷葉中的枇杷苷、烏蘇酸、總?cè)扑峋苊黠@延長(zhǎng)二氧化硫氣體及枸櫞酸噴霧所致豚鼠咳嗽的潛伏期，并明顯減少咳嗽次數(shù)［6~14］。

2.2 降血糖作用 Noreen等［15］報(bào)道枇杷葉的乙醇提取物具有明顯降低正常小鼠的血糖作用，De Tommasi等［5］進(jìn)一步研究報(bào)道了甲醇提取物分離得到的三萜酸類及倍半萜烯化合物對(duì)糖尿病小鼠(C57BL/KS-db/db/Ola)有明顯的降血糖作用，其作用機(jī)制可能是刺激胰腺B細(xì)胞，增加胰島素的釋放水平，從而達(dá)到降低血糖作用，但是對(duì)四氧嘧啶性高血糖大鼠沒(méi)有明顯降低血糖作用。

2.3 抗癌作用日本學(xué)者Hideyuki［16］等報(bào)道，從枇杷葉中分離得到的megastigmane glycosides 和三萜酸類化合物對(duì)佛波醋(TPA)誘導(dǎo)的Raji細(xì)胞EB病毒早期抗原表達(dá)及致癌劑亞硝酸鹽具有明顯的抑制作用，Kobayashi等以口腔癌細(xì)胞為對(duì)象進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果枇杷葉中三萜酸類化合物具有較強(qiáng)的抗癌活性，且無(wú)顯著的細(xì)胞毒性，是決定體外抗氧化能力和抗腫瘤活性的主要因素［17］。枇杷葉中的烏蘇酸具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其突出作用為抗腫瘤，它對(duì)多種致癌、促癌物有抵抗作用，且對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)分化作用及抗血管形成作用，其防癌抗癌作用已引起重視，有望成為低毒有效的新型抗癌藥［18，19］。

2.4 抗氧化作用

實(shí)驗(yàn)證明，枇杷葉提取物具有很強(qiáng)的抗氧化活性，可以明顯減少DPPH自由基轉(zhuǎn)化的作用，對(duì)小鼠肝臟勻漿在 37 ℃下暴露于空氣中， 使用丙二酰硫脲引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)有明顯的抗氧化作用。枇杷葉中的黃酮類化合物和綠原酸對(duì)采用二氯熒光素法引起的氧自由基有顯著的抑制作用［10］。Kwon HJ報(bào)道，枇杷葉中的甲基綠原酸是重要的抗氧化劑，可以抑制NFkappaB（核轉(zhuǎn)錄因子）在氧化還原反應(yīng)下被激活，從而減少NFkappaB的依賴基因的表達(dá)，有助于抑制炎癥的發(fā)生和抗突變的作用［20］。

2.5 抗病毒作用

枇杷葉中的3O反式咖啡酰萎陵菜酸（3Otranscaffeoyltormentic acid）具有明顯降低鼻病毒的感染率，但是對(duì)于人類的HIV1 和Sindbis 病毒的復(fù)制無(wú)明顯抑制作用［7］。

2.6 保肝作用枇杷葉中的齊墩果酸具有護(hù)肝、解毒作用，并能對(duì)CCl4引起的急慢性肝炎損傷有明顯保護(hù)作用，其顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性，能防止實(shí)驗(yàn)性肝硬化的發(fā)生［21］。烏蘇酸與齊墩果酸同屬五環(huán)三萜類化合物，兩者為同分異構(gòu)體，認(rèn)為也有解毒作用。烏蘇酸保肝、護(hù)肝機(jī)制可能與齊墩果酸有相似之處，熊筱娟等從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析認(rèn)為烏蘇酸可能重在對(duì)抗自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物，免疫功能增強(qiáng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用［22］。

3 結(jié) 語(yǔ)

縱觀枇杷葉的應(yīng)用歷史和近代研究報(bào)道，證明枇杷葉這一歷史悠久的傳統(tǒng)中藥具有多方面的藥理作用，可用于多種疾病的預(yù)防和治療，并取得了良好的療效。但是，枇杷葉傳統(tǒng)的提取分離方法不僅工藝復(fù)雜，而且分離量小、純度低、溶劑消耗量大、成本高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了提高原料藥材的利用率，簡(jiǎn)化工藝程序，應(yīng)進(jìn)一步探討枇杷葉有效成分的提取分離工藝，采用先進(jìn)的手段和技術(shù)等實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化生產(chǎn)。對(duì)于枇杷葉的藥理作用，有效成分及其作用機(jī)制、協(xié)同作用研究還存在著不足，有待于對(duì)枇杷葉進(jìn)行深入的化學(xué)成分及生物活性研究，尋找有效成分并闡明其構(gòu)效關(guān)系，為人類的健康服務(wù)。

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